SIPI6116类多靶点化合物的设计、合成及抗抑郁活性研究

发布时间：2021-03-21 19:05

　　抑郁症是一种常见的精神疾病,属情感性障碍,呈慢性、反复发作,给患者生活、工作以及社会带来严重的影响。自上世纪50年代至今,经过几十年的发展,抗抑郁新药研发取得了许多重要进展,但其有效性、起效时间、副作用方面仍有较大的改进空间。研究发现5-HT、NA和DA的三重再摄取抑制剂（TRIs）有可能在起效时间、有效性等方面弥补现有抗抑郁药物的不足,为抗抑郁新药研发的重要方向。本课题组进行抗抑郁新药研究已有十多年的历史,前期发现TRIs类优选化合物SIPI6116,其体外靶点活性与临床候选药物DOV-21947相当,体内抗抑郁活性优于上市药物文拉法辛,药代特性理想。而亚急毒实验显示其安全窗较低,初步推测可能与SIPI6116手性有关。本文首先对化合物SIPI6116进行拆分,合成两个手性异构体,将异构体与SIPI6116同时进行体内外药理活性、安全性等成药性比较,确定优选化合物结构。其次,以SIPI6116为先导化合物,进行结构衍生化,设计、合成3类新结构类型化合物,通过体内外活性研究,期望丰富活性化合物库,建立抗抑郁活性化合物梯队。研究工作主要为以下五个方面:1.SIPI6116异构体的制备及活... 

【文章来源】：中国医药工业研究总院上海市

【文章页数】：103 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

单重和双重抑制剂阻断单胺类递质的转运Figure1-3Monoaminetransporterblockadebyexistingsingleanddualreuptakeinhibitors

图 1-4 市场上销售的单重和双重再摄取抑制剂的结构，包括第一线抗抑郁药(a已退出市场)Figure 1-4 The structures of marketed single and dual reuptake inhibitors, includingfirst-line antidepressants (awithdrawn from the market)综上，自上世纪 50 年代至今，经过几十年的发展，抗抑郁新药研发取得了许多重要进展，但仍有很大的改进空间，例如有效性、起效时间、副作用方面仍需要进一步提高。（1）起效迟缓如图 1-5 所示，从 STAR*D 临床试验（评估抗抑郁药物的有效性）中可以看出，只有三分之一的患者在接受单一抗抑郁药物治疗后康复，另外三分之一的患者在经过几个月的不同治疗和多次治疗后才康复[13]。这些药物的临床反应在用药 2-4 周后才显现。由于抑郁症具有较高的发病率和致死率，起效迟缓会导致非常严重的公共健康问题。（2）复发率高患者在经历了急性抑郁发作的初短期抗抑郁药治疗后，抑郁症可能会复发。

中国医药工业研究总院硕士学位论文 第 1 章 绪论抑郁症状主要是由于积极情绪受损，尤其是快感缺失、缺乏动力、精力丧失、疲劳和认知障碍[15]等引起的。快感缺乏症是抑郁症的核心症状之一。目前的SSRIs/SNRIs 类药物对于抑郁症状的改善效果并不让患者满意。（4）副作用此外，与 SSRIs 和 SNRIs 相关的副作用，最明显的是性功能障碍和体重增加，可能导致患者抵抗或中断治疗。任何一种新的治疗方法，如果可以证明能减轻起效迟缓和副作用，并提高有效性，将是一个重要的进步。因此，有必要开发下一代抗抑郁药。

【参考文献】：
期刊论文
[1]抑郁症的炎症机制及诊疗新策略[J]. 苏文君,曹志永,蒋春雷.  生理学报. 2017(05)
[2]脑源性神经营养因子和抑郁症[J]. 洪武,方贻儒,王祖承.  中国神经精神疾病杂志. 2007(11)



本文编号：3093391