PAR-4拮抗剂、GIRK1/2激活剂和MrgX1正向别构调节剂的设计、合成与活性评价
发布时间：2021-03-26 01:45
G蛋白偶联受体（GPCRs）是细胞表面最大的受体家族，其在信号转导过程和药物开发中占据着核心的位置。在所有现代药物中，有40%以上是以G蛋白偶联受体为靶标，其中著名的药物包括奥氮平、氯雷他定、雷尼替丁、替加色罗等。蛋白酶激活受体（PARs）是细胞表面的一种GPCR，是GPCRs超家族成员之一。人类血小板表达PAR-1和PAR-4两种凝血酶受体，是抗血栓药物的靶标之一。在2014年5月，PAR-1小分子拮抗剂Vorapaxar （ZontivityTM）被FDA批准可用于预防血栓形成，它是目前唯一一个通过抑制凝血酶受体活性来治疗血栓症的药物；然而，以PAR-1受体为靶标的抗血栓药物常常导致流血事故发生，因此Zontivity不能用于脑出血患者。PAR-4拮抗被证明不会导致流血事故，因此PAR-4小分子拮抗剂被认为是安全有效的抗血栓药物。目前，除了YD-3之外，没有其他类型的PAR-4小分子拮抗剂被报道。G蛋白偶联内向整流钾通道（GIRKs）是一类通过GPCRs来调控钾离子通道开放和关闭的内向整流钾通道。GIRK1/2广泛存在于中枢神经系统，是大脑中的主要GIRK通道类型，而GIRK1/4...
【文章来源】：西北农林科技大学陕西省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：243 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
GPCRs的Ga-亚型激活模型
例如凝血因子 Xa、纤溶酶、活化蛋白 C 和基质等[8-11]。 GPCRs 激活是通过激动剂与受体结合促发受体蛋白结构发生而凝血酶受体 PAR-1 的激活是通过一种独特的方式实现的。血酶裂解位点。凝血酶分为三个不同的区域，一个活性位点合位点位于酶的两端，带正电荷。外结合位点能与 PAR-1 的]，这个酸性区域被称为类水蛭素结合位点，它与水蛭的抗凝列类似，PAR-1 的这个酸性区增强了其对凝血酶的亲和力和 末端的 41 位精氨酸 Arg41 和 42 位丝氨酸 Ser42 处含有一个凝凝血酶通过酶促反应裂解 PAR-1 的 N末端（Fig. 1-2），这种成了一个和 Serine42 连接的新的 N 末端（SFLLRN）即系锁14]，然后与 PAR1 的第二个胞外环进行分子内对接而产生跨膜（Fig. 1-3）。另外，他们也发现人工合成肽 SFLLRN 作为激受体。
图 1-3 PAR-1 激活机制[15]Figure 1-3 Mechanism of PAR-1 activation 受体是 Nysted 等在 1994 年通过牛神经肽 A 受体序列从小鼠基因库中筛们发现老鼠的 PAR2 受体是一个单拷贝基因，在肾，胰腺，小肠，胃，表达[5]。30%的老鼠 PAR-2 序列是与人 PAR-1序列相同，28%与老鼠的相同。人的 PAR-2 基因位于染色体 5q13，小鼠 PAR-2 基因位于染色体 PAR-1一样，PAR-2也含有 7个跨膜螺旋结构域， N末端位于胞外，有白酶裂解位点，C 末端在胞内调控受体脱敏和信号转导。然而，PAR-2 PAR-1完全不同。由于 PAR-2裂解位点不具有 PAR-1中供凝血酶结合因此不能被凝血酶激活。PAR-2 的激活是通过胰蛋白酶[5], 肥大细胞类胰血因子 VIIa[17]和 FXa[18]激活，其中胰蛋白酶是最高效的激活剂[5,19]。37 和 Ser37 之间裂解胞外 N末端氨基酸残基，暴露出 SLIGKC(人)或)配体即系锁配体，这个系锁配体和细胞外的第二个胞外环结合从而激活成肽 SLIGK(人) 或 SLIGRL(鼠)作为激动剂也能直接激活 PAR2 受体。
本文编号：3100710
【文章来源】：西北农林科技大学陕西省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：243 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
GPCRs的Ga-亚型激活模型
例如凝血因子 Xa、纤溶酶、活化蛋白 C 和基质等[8-11]。 GPCRs 激活是通过激动剂与受体结合促发受体蛋白结构发生而凝血酶受体 PAR-1 的激活是通过一种独特的方式实现的。血酶裂解位点。凝血酶分为三个不同的区域，一个活性位点合位点位于酶的两端，带正电荷。外结合位点能与 PAR-1 的]，这个酸性区域被称为类水蛭素结合位点，它与水蛭的抗凝列类似，PAR-1 的这个酸性区增强了其对凝血酶的亲和力和 末端的 41 位精氨酸 Arg41 和 42 位丝氨酸 Ser42 处含有一个凝凝血酶通过酶促反应裂解 PAR-1 的 N末端（Fig. 1-2），这种成了一个和 Serine42 连接的新的 N 末端（SFLLRN）即系锁14]，然后与 PAR1 的第二个胞外环进行分子内对接而产生跨膜（Fig. 1-3）。另外，他们也发现人工合成肽 SFLLRN 作为激受体。
图 1-3 PAR-1 激活机制[15]Figure 1-3 Mechanism of PAR-1 activation 受体是 Nysted 等在 1994 年通过牛神经肽 A 受体序列从小鼠基因库中筛们发现老鼠的 PAR2 受体是一个单拷贝基因，在肾，胰腺，小肠，胃，表达[5]。30%的老鼠 PAR-2 序列是与人 PAR-1序列相同，28%与老鼠的相同。人的 PAR-2 基因位于染色体 5q13，小鼠 PAR-2 基因位于染色体 PAR-1一样，PAR-2也含有 7个跨膜螺旋结构域， N末端位于胞外，有白酶裂解位点，C 末端在胞内调控受体脱敏和信号转导。然而，PAR-2 PAR-1完全不同。由于 PAR-2裂解位点不具有 PAR-1中供凝血酶结合因此不能被凝血酶激活。PAR-2 的激活是通过胰蛋白酶[5], 肥大细胞类胰血因子 VIIa[17]和 FXa[18]激活，其中胰蛋白酶是最高效的激活剂[5,19]。37 和 Ser37 之间裂解胞外 N末端氨基酸残基，暴露出 SLIGKC(人)或)配体即系锁配体，这个系锁配体和细胞外的第二个胞外环结合从而激活成肽 SLIGK(人) 或 SLIGRL(鼠)作为激动剂也能直接激活 PAR2 受体。
本文编号：3100710
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