抗慢性粒细胞白血病小分子药物的设计、合成及体外活性测定
发布时间：2021-04-01 23:13
慢性粒细胞白血病（CML）是一种克隆性造血干细胞紊乱、骨髓增生性疾病,以费城染色体（Ph）为特征,CML的发生和发展与Bcr-Abl酪氨酸激酶有着密切的联系。目前CML的治疗药物主要是靶向Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（Bcr-Abl TKI）,但Bcr-Abl基因点突变及P环突变等原因会使药物产生耐药性。耐药问题的出现促使药物研究者们积极寻找新的、高效、低毒的CML药物。本文以上市Bcr-Abl TKI的构效关系研究结果为指导,结合课题组前期研究基础,运用生物电子等排原理和活性结构拼合原理等方法,以达沙替尼（Dasatinib）结构中的噻唑环来替换伊马替尼（格列卫,Imatinib）中的嘧啶环,同时保留了Imatinib结构中的苯甲酰胺基团,设计了一系列全新结构的噻唑氨基-苯甲酰胺衍生物,期望得到可克服Imatinib及T315I突变所引起耐药问题的小分子药物。为了验证上述设计,首先利用分子模拟软件SYBYL-X2.0对所设计化合物与靶点Abl及AblT315I激酶进行分子对接模拟,并给出拟合打分值。分子模拟结果表明:所设计化合物与靶点Abl及AblT...
【文章来源】：南华大学湖南省
【文章页数】：102 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
噻唑酰胺-苯甲酰胺衍生物作为新型Bcr-Abl抑制剂的设计思路
CH32.43（s，3H）OCH33.67（s，3H）NHCH24.02 (d，J = 4.0 Hz，2H)2×C6H47.26-8.07 (m，8H)CONH 8.90 (t，J = 4.0，1H)NH 10.30 (s，1H)由于噻唑环吸电子效应，因此，噻唑环上相连的 CH3位移值稍大，在 2.43 ppm处；与酯基相连的 CH3，受到吸电子基的影响，电子云密度降低，化学位移值增大，故出现在 3.67 ppm 处；CH2受到临近 NH 的影响裂分成二重峰，耦合参数 J= 4.0 Hz；二个苯环C6H4，C6H4上的H以多峰形式出现在7.26-8.07 ppm处；CONH上的 H，受到临近 CH2的影响裂分成三重峰，耦合参数 J = 4.0；化学位移 10.30处为一个单峰，是与苯环相连的 NH 上活泼 H 的位置。其1HNMR 如图 3.2 所示：
图 4.2 3m 的化学结构和 3m 与 Abl 和 AblT315I的结合模式（A）3m 的化学结构式。（B）3m 与 Abl 的 ATP 结合位点的结合模式：蓝色表示 3m；黄色虚线表示 3m 与受体所形成的氢键；紫色表示形成氢键的氨基酸残基。（C）3m 与 AblT315I的 ATP 结合位点的结合模式：守门人残基 Ile 315 用橘色表示并且与 3m 有足够的空间空隙。化合物 3m 利用 PYMOL 模拟其与野生型及 T315I 突变型 Abl 的作用模式，模拟结果如图 4.2 所示。对接结果显示：正如预期的那样，3m 显示出对 Abl 与Imatinib 一样具有高亲和力。它通过两个氢键与看门人 Thr 315 残基完美结合；末端甲氧基通过形成氢键以极好的方式占据了 Asp 381 重要疏水口袋（N 末端活化环的 DFG-基序的一部分）；此外，3m 苯环上的羟基与 Thr 319 形成了另外一个氢键（图 4.2 B）。
【参考文献】：
期刊论文
[1]碱性条件下合成3-羧基苯基硫脲的初步探讨[J]. 张鑫鑫,刘娟,刘映,罗景顺,陈垚,李澳,彭俊梅. 广东化工. 2018(03)
[2]计算机辅助药物设计在天然产物多靶点药物研发中的应用[J]. 乔连生,张燕玲. 中国中药杂志. 2014(11)
[3]针对Abl-T315I突变的Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂的研究进展[J]. 李婉贞,薛晓文. 药学与临床研究. 2012(04)
[4]小分子Bcr-Abl激酶抑制剂在Ph+白血病中的研究进展[J]. 周映红,苗红,王晓宁. 中国抗生素杂志. 2011(10)
[5]BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J]. 王伟,邹志红. 东南大学学报(医学版). 2010(02)
[6]BCR-ABL蛋白激酶抑制剂的研究进展[J]. 刘舒畅,张健存,陈赛娟. 中国医药工业杂志. 2010(04)
[7]基于配体-受体理论的计算机辅助药物分子设计方法及应用[J]. 李利华,赵蔡斌,闵锁田,李星彩. 西北药学杂志. 2007(05)
本文编号：3114132
【文章来源】：南华大学湖南省
【文章页数】：102 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
噻唑酰胺-苯甲酰胺衍生物作为新型Bcr-Abl抑制剂的设计思路
CH32.43（s，3H）OCH33.67（s，3H）NHCH24.02 (d，J = 4.0 Hz，2H)2×C6H47.26-8.07 (m，8H)CONH 8.90 (t，J = 4.0，1H)NH 10.30 (s，1H)由于噻唑环吸电子效应，因此，噻唑环上相连的 CH3位移值稍大，在 2.43 ppm处；与酯基相连的 CH3，受到吸电子基的影响，电子云密度降低，化学位移值增大，故出现在 3.67 ppm 处；CH2受到临近 NH 的影响裂分成二重峰，耦合参数 J= 4.0 Hz；二个苯环C6H4，C6H4上的H以多峰形式出现在7.26-8.07 ppm处；CONH上的 H，受到临近 CH2的影响裂分成三重峰，耦合参数 J = 4.0；化学位移 10.30处为一个单峰，是与苯环相连的 NH 上活泼 H 的位置。其1HNMR 如图 3.2 所示：
图 4.2 3m 的化学结构和 3m 与 Abl 和 AblT315I的结合模式（A）3m 的化学结构式。（B）3m 与 Abl 的 ATP 结合位点的结合模式：蓝色表示 3m；黄色虚线表示 3m 与受体所形成的氢键；紫色表示形成氢键的氨基酸残基。（C）3m 与 AblT315I的 ATP 结合位点的结合模式：守门人残基 Ile 315 用橘色表示并且与 3m 有足够的空间空隙。化合物 3m 利用 PYMOL 模拟其与野生型及 T315I 突变型 Abl 的作用模式，模拟结果如图 4.2 所示。对接结果显示：正如预期的那样，3m 显示出对 Abl 与Imatinib 一样具有高亲和力。它通过两个氢键与看门人 Thr 315 残基完美结合；末端甲氧基通过形成氢键以极好的方式占据了 Asp 381 重要疏水口袋（N 末端活化环的 DFG-基序的一部分）；此外，3m 苯环上的羟基与 Thr 319 形成了另外一个氢键（图 4.2 B）。
【参考文献】：
期刊论文
[1]碱性条件下合成3-羧基苯基硫脲的初步探讨[J]. 张鑫鑫,刘娟,刘映,罗景顺,陈垚,李澳,彭俊梅. 广东化工. 2018(03)
[2]计算机辅助药物设计在天然产物多靶点药物研发中的应用[J]. 乔连生,张燕玲. 中国中药杂志. 2014(11)
[3]针对Abl-T315I突变的Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂的研究进展[J]. 李婉贞,薛晓文. 药学与临床研究. 2012(04)
[4]小分子Bcr-Abl激酶抑制剂在Ph+白血病中的研究进展[J]. 周映红,苗红,王晓宁. 中国抗生素杂志. 2011(10)
[5]BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J]. 王伟,邹志红. 东南大学学报(医学版). 2010(02)
[6]BCR-ABL蛋白激酶抑制剂的研究进展[J]. 刘舒畅,张健存,陈赛娟. 中国医药工业杂志. 2010(04)
[7]基于配体-受体理论的计算机辅助药物分子设计方法及应用[J]. 李利华,赵蔡斌,闵锁田,李星彩. 西北药学杂志. 2007(05)
本文编号：3114132
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