人源电压门控质子通道Hv1抑制剂的设计与合成

发布时间：2021-04-02 17:05

　　目的:电压门控质子通道在各种细胞类型和组织中都有表达。电压门控质子通道Hv1在质子挤出、p H内平衡和多种细胞类型活性氧的产生中起着重要作用,比如在肺上皮细胞和精子中的酸性挤出以及浮游植物中p H稳态的调节都有着重要作用。研究发现,大多数肿瘤细胞与正常细胞的p H相反,肿瘤细胞胞外p H呈酸性,而胞内p H呈碱性。肿瘤的这种酸性微环境与肿瘤细胞的恶性生物学行为有关,如促进侵袭转移、逃避免疫攻击等,这些行为暗示着Hv1电压门控质子通道可能在肿瘤的发生、转移中起着重要的作用。大量研究表明Hv1电压门控质子通道在侵袭性较高的乳腺癌中高度表达,同时在结直肠腺癌、胶质瘤等恶性肿瘤中,Hv1电压门控质子通道的表达也明显高于正常组织。在免疫细胞中,通过NADPH氧化酶复合物产生活性氧物质期间,Hv1电压门控质子通道参与电荷补偿。Hv1活性过高的情况下会增加癌细胞的增殖和侵袭性,并使缺血性中风的脑损伤恶化。目前发现化合物2-胍基苯并咪唑（2GBI）可从细胞内侧结合电压感受域（VSD）来抑制Hv1质子传导,但并不能完全阻滞Hv1。所以我们需要开发与人源电压门控质子通道Hv1结合更好的结构抑制剂。方法:利... 

【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校

【文章页数】：92 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

2GBI与人源Hv1的相互作用以及2GBI、ClGBI的分子结构

Hv1和3WKV序列比对

11图 1.2 （A）Hv1 和 3WKV 蛋白螺旋结构的叠合，绿色代表晶体结构 3WKV，红色代表 Hv1 受体（B）Hv1 模型的拉氏图，位于有利区域的残基显示为绿色，而位于不利扭转角度区域的残基显示为红色1.2.2 虚拟筛选与分子对接通过 schrodinger 2015 软件包（Maestro 10.2）的高通量虚拟筛选、SP 和 XP对接，我们获得了许多与2GBI相比具有更高的亲和力和更好的结合模式的分子。表 1.1 列出了前 9 个化合物的结构和 2GBI 的对接结果。与 Hv1 超精准对接的配体最佳对接分数是-11.24kcal/mol，这比 2GBI 的对接得分高的多。


本文编号：3115632