基于低分子肝素的多功能纳米粒的研究

发布时间：2021-04-05 03:55

　　当前,恶性肿瘤仍然是全球范围内严重威胁人类生命健康的一大疾病,在临床上,化学治疗依然是肿瘤的主要治疗手段。然而,大多数化疗药物存在水溶性低,稳定性不佳,对肿瘤组织缺乏选择性等问题,导致肿瘤的化疗往往难以取得理想的效果,治疗过程中常伴随有严重的毒副作用。此外,研究人员难以在肿瘤的治疗过程中对疗效进行实时的评估,无法及时调整治疗方案。因此,目前亟需构建一种新型的纳米给药体系,该体系既能高效地杀伤肿瘤,又具有诊断功能,能够在治疗的过程中实时监控疗效。基于此,本课题设计了一种新型的多功能环境响应型智能药物递送系统。该体系既可以对肿瘤细胞内的还原条件做出迅速的响应,快速、彻底地释放出药物,从而提高化疗疗效,又可以实现肿瘤的光动力治疗,从而通过联合治疗模式增强抑瘤效果。此外,该体系还具有NIR（近红外）成像功能,可以在治疗的同时对疗效进行实时的监测,从而实现诊治一体化的目的。本研究主要分为两大部分。第一部分构建了以胱胺为连接臂的维生素E琥珀酸酯-低分子肝素聚合物（Hep-cys-TOS）,并将该聚合物用于模型药物紫杉醇（PTX）的包载,同时也将己二酸二酰肼（ADH）用作连接臂,合成了非还原敏感型低... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：163 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１－１?Ｈｅｐ－ｃｙｓ－ＴＯＳ的合成路线??Ｆｉｇｕｒｅ?１－１?Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ｒｏｕｔｅ?ｏｆ?Ｈｅｐ－ｃｙｓ￣ＴＯＳ??

为了合成非还原敏感型聚合物作为对照，本研究用己二酸二酰肼（ＡＤＨ）替??代还原敏感型的胱胺连接臂，将Ｔ０Ｓ与Ｈｅｐ相连［３８］，得到聚合物Ｈｅｐ－ＡＤＨ－ＴＯＳ。??合成路线如图１－２所示。??ＮＨ２?ｏ＾－ｎｈ??。？?°ｒ?／??、人一、」?，?〇Ｓ〇！?Ｈｅｐ－ＡＤＨ??众?Ｖｍ。??ＴＯＳ?＇?＂?。厂??￣?＇?一?＂?ｖ°?Ｊ??ＥＤＣＩ／ＮＨＳ??Ｏ－Ａ＾ＯｊＳＯＨｊＣ?ｏ＾ｊ?ＣＨｊＯＸ??Ｈｅｐ－ＡＤＨ－ＴＯＳ??图１－２?Ｈｅｐ－ＡＤＨ－ＴＯＳ的合成路线??Ｆｉｇｕｒｅ?１￣２?Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ｒｏｕｔｅ?ｏｆ?Ｈｅｐ－ＡＤＨ－ＴＯＳ??２。１?Ｈｅｐ－ＡＤＨ?的合成??称取０．?５?ｇ?Ｈｅｐ并将其溶于１００?ｍＬ蒸馏水，搅拌使其充分溶解后加入ＡＤＨ??６．?５３?ｇ，ＥＤＣＩ?０？?９６?ｇ，ＨＯＢｔ?０，?６８?ｇ。用?０．?１Ｍ?ＮａＯＨ?溶液将体系?ｐＨ?调至?６．?８，??室温下搅拌反应２４ｈ后得粗产物，对水透析３天，将透析液过滤后冻干，即得到??中间产物Ｈｅｐ－ＡＤＨ［３８］。??２．?２?Ｈｅｐ－ＡＤＨ－ＴＯＳ?的合成??称取５０?ｍｇ?Ｈｅｐ－ＡＤＨ，加入３?ｍＬ甲酰胺，磁力搅拌下溶解，得到Ｈｅｐ－ＡＤＨ??甲酰胺溶液。另称取一定量的Ｔ０Ｓ，相当于Ｔ０Ｓ两倍摩尔量的ＥＤＣＩ，ＮＨＳ，加入??３０??

１．空白纳米粒理化性质考察??１．１临界聚集浓度（ＣＡＣ）的测定??采用芘作为荧光探针考察不同Ｈｅｐ－ｃｙｓ－ＴＯＳ聚合物的ＣＡＣ，结果如图２－１所??示：随Ｔ０Ｓ取代度的增大，ＣＡＣ值在０．０９３到０．０２６?ｍｇ／ｍＬ范围内变化。聚合物??的ＣＡＣ值较小，显示其具有较好的抗稀释稳定性，可以在体液中保持稳定，从而??防止粒子在到达靶部位之前解体而提前释药［７５］。此外，实验结果显示，随着Ｔ０Ｓ??取代度的增大，聚合物ＣＡＣ值呈现减小的趋势，该现象产生的原因可能在于两亲??性聚合物上更多的Ｔ０Ｓ接枝会增强聚合物疏水作用，可以促进两亲性聚合物的自??组装行为［７６］。??４９??


本文编号：3119088