R-（+）-XK469合成新工艺及组蛋白甲基转移酶抑制剂的设计、合成与初步活性研究
发布时间：2021-04-07 04:23
第一部分:R-（+）-XK469的合成新工艺研究喹喔啉及其衍生物是一类重要的含氮杂环化工中间体,广泛应用于化学、生物、医药等领域,含有该单元的衍生物对肿瘤、病毒、细菌都具有较好的生物活性,同时对一些病原微生物也具有较好的抑制活性。R-（+）-2-{4-[（7-氯喹喔啉-2-基）氧基]苯氧基}丙酸,即R-（+）-XK469,是人工合成的喹喔啉含氧苯基丙酸的衍生物,由美国杜邦制药公司开发研制。R-（+）-XK469作为一种新型抗肿瘤药物DNA拓扑异构酶Ⅱβ催化型抑制剂,对许多实体瘤模型均有效。目前作为候选药物（NSC698215）正进行Ⅰ期临床的研究。此外,R-（+）-XK469对于多种耐药细胞及多药耐药细胞株也有活性,显示了其良好的临床应用前景。实验表明,作为XK469的两个光学异构体,R-（+）-型和R-（-）型异构体均具有抗肿瘤活性,R-（+）-型异构体的活性要高于R-（-）型异构体,毒性也相对较低。鉴于R-（+）-XK469的良好应用前景,我们拟对其合成进行工艺优化,试图探索一种更高效简易、环境友好型的合成路线。本文第一章在总结R-（+）-XK469已有的合成路线的基础上提出了全新...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：121 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－２：?ＸＫ４６９的光学异构体及结构式分析??
表１－５：?Ｒ－（＋）－ＸＫ４６９高效液相纯度测定详细数据??峰保留时?类型?峰宽?峰面积?峰高?峰面积??间［ｍｉｎ］?［ｍｉｎ］?［ｍＡＵ＊Ｓ］?［ｍＡＵ］?％??１?２．３１４?ＭＭ?０．０６８２?２５．６１２７３?６．２６３７２?０．２３０２??２?３．３１３?ＭＦ?０．１１７４?１，０９９４７ｅ４?１５６０．８６２０６?９８．８１３６??３?３．７６６?ＦＭ?０．１０８４?６７．６３２０１?１０．３９７３７?０．６０７８??４?５．８４８?ＭＭ?０．１３４５?１１．５４９０６?１．４３１０９?０．１０３８??５?６．８４８?ＭＭ?０．１８３４?２７．２０９１８?２．４７３０１?０．２４４５??总量?１．１１２６７ｅ４?１５８１．４２７２５??信号?ＤＡＤ１?Ｄ?Ｓｉｇ＝２５４?１６?Ｒｅｉ＾３６０?４０??２．?６本章结论??本章在总结前文的基础上提出了一种新的Ｒ－（＋）－ＸＫ４６９合成路线，为??Ｒ－（＋）－ＸＫ４６９的工艺优化提供了新的思路。实验所用合成路线中创新性的引用??Ｂｏｃ，达９２％，?Ｒ－＋－ＸＫ４６９喹喔??
毒的一种［３３＿３４］。该病毒其主要特点是对人体的辅助Ｔ淋巴细胞系统有较强的靶??向十１：．，病毒侵入机休后会选择性的冲击带何ＣＤ４分子的细胞，然后和细胞结合，??或足转录形成新病毒或是形成潜伏库终生难以消除（如图２－１）。这些细胞主耍??包拈１Ｔ１．核Ｒ噬细胞，树细胞等细胞，Ｔ淋巴细胞。??ＣＤ４＋Ｔ?细胞??＾?ＨＩＶ??Ｖ?＊?Ｊ??图２－１：?ＨＩＶ感染机制??高效抗逆转录病毒疗法（ＨＡＡＲＴｆ５］是整合多种逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑??制剂而形成（后又将整合酶抑制剂引入），是目前世界上公认的最有效的治疗??Ｈ１Ｖ的方法，可将患者体内血液病毒水平降低至不可检测水平［３６］。但病毒并不??是就这样被彻底清除了，而是以潜伏状态存在于机体的部分细胞亚群中，治疗一??旦停止，病毒乂会卷土重来。造成该现象的主要原因是：感染ＨＩＶ后，存在于??病毒库中的病毒会在一些细胞内蛰伏形成潜伏态，在ＨＡＡＲＴ等杀灭手段停用??病毒将重新大量复制。由于病毒储存库的存在
【参考文献】：
期刊论文
[1]HIV-1潜伏感染体外实验模型研究进展[J]. 康学军,杨怡姝. 中国生物工程杂志. 2015(08)
[2]2-（4-芳氧苯氧基）丙酸类化合物的研究进展[J]. 刘祈星,柳爱平,胡艾希,黄明智,欧晓明,周海峰. 农药. 2015(08)
[3]R-（+）-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯衍生物的合成与晶体结构研究[J]. 韩翠平,孙杰,黄统辉. 化学试剂. 2015(04)
[4]调控HIV-1转录和潜伏激活的机制及相关因子（英文）[J]. Rong-diao LIU,Jun WU,Rui SHAO,Yu-hua XUE. Journal of Zhejiang University-Science B（Biomedicine & Biotechnology）. 2014(05)
[5]HIV潜伏感染激活剂研究进展[J]. 吴润东,刘光明,庞伟. 中国药理学通报. 2014(01)
[6]喹喔啉衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究[J]. 赵翠花,陈奕,丁健,段文虎. 药学学报. 2005(09)
硕士论文
[1]基于R（+）XK469的结构修饰与初步抗肿瘤活性评价[D]. 韩雪梅.山东大学 2015
[2]多环喹喔啉类杂环化合物的合成[D]. 彭占荣.云南大学 2013
[3]喹喔啉及其衍生物的合成研究[D]. 罗宗伟.重庆医科大学 2007
本文编号：3122791
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：121 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－２：?ＸＫ４６９的光学异构体及结构式分析??
表１－５：?Ｒ－（＋）－ＸＫ４６９高效液相纯度测定详细数据??峰保留时?类型?峰宽?峰面积?峰高?峰面积??间［ｍｉｎ］?［ｍｉｎ］?［ｍＡＵ＊Ｓ］?［ｍＡＵ］?％??１?２．３１４?ＭＭ?０．０６８２?２５．６１２７３?６．２６３７２?０．２３０２??２?３．３１３?ＭＦ?０．１１７４?１，０９９４７ｅ４?１５６０．８６２０６?９８．８１３６??３?３．７６６?ＦＭ?０．１０８４?６７．６３２０１?１０．３９７３７?０．６０７８??４?５．８４８?ＭＭ?０．１３４５?１１．５４９０６?１．４３１０９?０．１０３８??５?６．８４８?ＭＭ?０．１８３４?２７．２０９１８?２．４７３０１?０．２４４５??总量?１．１１２６７ｅ４?１５８１．４２７２５??信号?ＤＡＤ１?Ｄ?Ｓｉｇ＝２５４?１６?Ｒｅｉ＾３６０?４０??２．?６本章结论??本章在总结前文的基础上提出了一种新的Ｒ－（＋）－ＸＫ４６９合成路线，为??Ｒ－（＋）－ＸＫ４６９的工艺优化提供了新的思路。实验所用合成路线中创新性的引用??Ｂｏｃ，达９２％，?Ｒ－＋－ＸＫ４６９喹喔??
毒的一种［３３＿３４］。该病毒其主要特点是对人体的辅助Ｔ淋巴细胞系统有较强的靶??向十１：．，病毒侵入机休后会选择性的冲击带何ＣＤ４分子的细胞，然后和细胞结合，??或足转录形成新病毒或是形成潜伏库终生难以消除（如图２－１）。这些细胞主耍??包拈１Ｔ１．核Ｒ噬细胞，树细胞等细胞，Ｔ淋巴细胞。??ＣＤ４＋Ｔ?细胞??＾?ＨＩＶ??Ｖ?＊?Ｊ??图２－１：?ＨＩＶ感染机制??高效抗逆转录病毒疗法（ＨＡＡＲＴｆ５］是整合多种逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑??制剂而形成（后又将整合酶抑制剂引入），是目前世界上公认的最有效的治疗??Ｈ１Ｖ的方法，可将患者体内血液病毒水平降低至不可检测水平［３６］。但病毒并不??是就这样被彻底清除了，而是以潜伏状态存在于机体的部分细胞亚群中，治疗一??旦停止，病毒乂会卷土重来。造成该现象的主要原因是：感染ＨＩＶ后，存在于??病毒库中的病毒会在一些细胞内蛰伏形成潜伏态，在ＨＡＡＲＴ等杀灭手段停用??病毒将重新大量复制。由于病毒储存库的存在
【参考文献】：
期刊论文
[1]HIV-1潜伏感染体外实验模型研究进展[J]. 康学军,杨怡姝. 中国生物工程杂志. 2015(08)
[2]2-（4-芳氧苯氧基）丙酸类化合物的研究进展[J]. 刘祈星,柳爱平,胡艾希,黄明智,欧晓明,周海峰. 农药. 2015(08)
[3]R-（+）-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯衍生物的合成与晶体结构研究[J]. 韩翠平,孙杰,黄统辉. 化学试剂. 2015(04)
[4]调控HIV-1转录和潜伏激活的机制及相关因子（英文）[J]. Rong-diao LIU,Jun WU,Rui SHAO,Yu-hua XUE. Journal of Zhejiang University-Science B（Biomedicine & Biotechnology）. 2014(05)
[5]HIV潜伏感染激活剂研究进展[J]. 吴润东,刘光明,庞伟. 中国药理学通报. 2014(01)
[6]喹喔啉衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究[J]. 赵翠花,陈奕,丁健,段文虎. 药学学报. 2005(09)
硕士论文
[1]基于R（+）XK469的结构修饰与初步抗肿瘤活性评价[D]. 韩雪梅.山东大学 2015
[2]多环喹喔啉类杂环化合物的合成[D]. 彭占荣.云南大学 2013
[3]喹喔啉及其衍生物的合成研究[D]. 罗宗伟.重庆医科大学 2007
本文编号：3122791
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