新型噻唑嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-04-07 20:45

　　上世纪90年代,科学家提出肿瘤是一种细胞周期疾病,细胞周期调控中的任一环节的改变,都可能导致肿瘤的发生。随着对细胞周期调控机制的深入研究,尤其是自LelandH.Hartwell等因揭示了细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）在细胞周期调控中的核心地位而获得2001年诺贝尔生理学/医学奖以来,CDK已经成为了新型抗癌药物研发的热点领域。目前已发现的与细胞周期调控有关的分子主要有三大类:细胞周期蛋白（Cyclins）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKI）,其中,细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是细胞周期调控网络的核心,CDK的功能异常与肿瘤的发生、发展密切相关。目前已发现的细胞周期蛋白依赖性激酶有20多种亚型,其中CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等主要参与细胞周期的调控,在无外界信号的刺激下,视网膜母细胞瘤蛋白（RB）与转录因子E2F结合并抑制了转录因子E2F的活性,使肿瘤细胞处于G0期。在外界有丝分裂信号刺激下,肿瘤细胞进入有丝分裂G1期,细胞周期蛋白cyclinD合成增加,与CDK4/6结合,使得视网膜母细胞瘤蛋白（RB）磷酸化,部分解除了 RB对... 

【文章来源】：南方医科大学广东省

【文章页数】：87 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．１ＣＤＫ２和ＡＴＰ的复合物晶体结构（ＰＤＢ：?１ＨＣＫ）??Ｆｉｇ．?１．１?Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｈｕｍａｎ?ＣＤＫ２?ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ?ｗｉｔｈ?ＡＴＰ（ＰＤＢ?ｃｏｄｅ?１ＨＣＫ）??

?分为两大类。一类细胞周期蛋白依赖性激酶参与细胞周期的调控，其主要有??ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６等（见图１．２）。在无外界信号的刺激下，视网??膜母细胞瘤蛋白（ＲＢ）与转录因子Ｅ２Ｆ结合并抑制了转录因子Ｅ２Ｆ的活性，??使肿瘤细胞处于Ｇ〇期。在外界有丝分裂信号刺激下，肿瘤细胞进入有丝分裂??Ｇ期，细胞周期蛋白ｃｙｄｉｎＤ合成增加，与ＣＤＫ４／６结合，使得视网膜母细胞??瘤蛋白（ＲＢ）磷酸化，部分解除了?ＲＢ对Ｅ２Ｆ的抑制作用，使细胞周期进行??所需的细胞周期蛋白ｃｙｃｌｉｎＥ等表达增加。在有丝分裂Ｇ后期，细胞周期蛋白??ｃｙｃｌｉｎ?Ｅ与ＣＤＫ２结合，进一步磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（ＲＢ），转录因子??Ｅ２Ｆ的活性被释放，恶性肿瘤细胞通过Ｇｉ／Ｓ限制点，开始进入Ｓ期。此时，细??胞周期蛋白ｃｙｃｌｉｎ?Ａ取代细胞周期蛋白ｃｙｃｌｉｎＥ

ＣＤＫｓ抑制剂是６－二甲基氨基嘌呤，它是以阿〇１七＿１。２０００年，Ｏｔｙｅｐｋａ等［２（）］以嘌呤类环等方法设计合成了如图１．３所示的化学６０２７），生测活性发现该化合物具有较强的ＣＤＫ２的ＩＣ５Ｑ值分别为７和１７?ｐｍｏｌ．ＬＴ、结构分析显示，ＮＵ６０２７中Ｈ的供体－受体－。对其构效关系进行分析，５－位的亚硝基性十分重要，因为其通过与相邻的６－位氨，确保嘧啶类化合物与母体嘌呤在化学结有类似于嘌呤衍生物的多个修饰位点的ｐＲｂ的磷酸化，并且在ｐＲｂ?（＋）细胞中阻断结构更为简单的新型啼啶类ＣＤＫｓ抑制

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3124166