高活性C-Met激酶抑制剂的初步成药性研究
发布时间：2021-04-10 01:46
目的:C-Met激酶是由原癌基因C-Met编码的蛋白,是肝细胞生长因子唯一的特异性酪氨酸受体,并且其在肿瘤组织中呈现过度表达,因而成为抗肿瘤药物的研究热点。BMS-2是美国百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb Company）研发的小分子C-Met激酶抑制剂,具有较好的激酶抑制活性。但BMS-2由于其较差的水溶性以及临床上表现出的肾毒性而被迫终止于临床Ⅱ期试验。课题组前期通过对先导化合物小分子C-Met激酶抑制剂BMS-2进行结构改造优化,设计得到一系列目标化合物。通过GTL-16人胃癌细胞为筛选模型,筛选获得高活性的目标化合物,2-（3-吗啉丙基氨基）-3-（4-氟苯基）-4-氧基-3,4-二氢嘧啶-5-甲酸[3-氟-4-（6,7-二甲氧基喹啉）-4-氧基苯基]酰胺（A2）,其IC50为29 nM,优于先导化合物BMS-2(IC50为60 nM)。本文旨在判断高活性目标化合物A2是否具有成为新型小分子C-Met激酶抑制剂的成药性潜力,分别从物理化学性质、生物化学性质和药代动力学性质三个方面对高活性目标化合物A2进行初步...
【文章来源】：山西医科大学山西省
【文章页数】：68 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
专属性考察色谱图
图 1-1 专属性考察色谱图A：空白色谱甲醇；B：化合物 A2 溶液线化合物 A2 的储备液 100.00μg/mL，用色谱甲醇稀释 1.2.2 项下“色谱条件”平行进样三次进行分析，记准曲线的线性范围为 2.00-80.00 μg/mL，以浓度为横用面积归一化法得到线性回归方程：A=140.33C-104.，如图 1-2。
25℃表观溶解度 (μg/mL) 37℃表观溶解度9.63±1.39 9.48±1.318.26±1.30 18.03±1.18.84±0.90 18.11±0.19.20±0.81 18.26±0.18.74±0.82 18.46±0.19.23±0.86 18.10±0.19.22±0.83 18.34±0.19.82±0.95 18.52±0.配系数 C油相/C水相，取对数计算表观脂水分配系数。实在不同的 pH 环境下，化合物 A2 的表观脂水分
【参考文献】：
期刊论文
[1]受体酪氨酸激酶在骨肉瘤和尤文肉瘤中的作用[J]. 沈国琪,张春林. 国际肿瘤学杂志. 2015 (07)
[2]针对c-Met激酶的小分子抑制剂研究进展[J]. 陈燕. 青岛医药卫生. 2013(03)
[3]荧光法简单快速预测药物-血浆蛋白结合率[J]. 刘保生,曹世娜,李志云,种宝红. 发光学报. 2013(04)
[4]VEGFR-2、PDGFR-β和c-MET在肝细胞癌中的表达及预后分析[J]. 储节胜,徐建明,张博,葛飞娇,刘烈军,赵传华,王岩,林莉,付亚丽,汪俊. 临床肿瘤学杂志. 2012(07)
[5]创新药物体外ADMET的高通量筛选技术研究进展[J]. 邓志婷,戚欣,李静. 现代生物医学进展. 2012(06)
[6]荧光猝灭法快速测定芦荟大黄素血浆蛋白结合率的研究[J]. 陈瑛,王平,陈小睿,曾勇,孟宪丽. 数理医药学杂志. 2012(01)
[7]HPLC测定三七总皂苷中5种皂苷的含量及稳定性考察[J]. 郑丽华,卢昌均,周志昆,曹晖,吴水芝. 中医药临床杂志. 2012(01)
[8]血管内皮生长因子受体-2所介导信号通路的研究进展[J]. 康从民,王大伟,吕英涛,张媛媛. 生物化学与生物物理进展. 2009(10)
[9]靶向给药系统的体内药动学模型研究[J]. 李凌冰,魏培,刘君义. 中国药学杂志. 2008(10)
[10]药物血浆蛋白结合率测定方法的研究进展[J]. 刘睿,谢跃生,潘桂湘,刘志东,张伯礼. 天津中医药. 2007(06)
博士论文
[1]IL-24联合自噬抑制剂影响口腔鳞癌生长作用的研究[D]. 李吉辰.哈尔滨工业大学 2016
[2]喹唑啉类化合物的设计、合成及生物活性评价[D]. 李冬冬.南京大学 2014
[3]c-met siRNA抑制HepG2细胞c-met表达及诱导凋亡研究[D]. 楼海舟.浙江大学 2006
硕士论文
[1]虎杖提取物治疗痛风性关节炎的初步成药性研究[D]. 任丽.遵义医学院 2017
[2]多酚与人血清白蛋白相互作用研究[D]. 刘晓娟.上海师范大学 2017
[3]新型c-Met受体抑制剂的设计、合成与生物活性评价[D]. 佟典承.中国人民解放军军事医学科学院 2016
[4]MET、EGFR在不同基因类型乳腺癌中的表达及临床意义[D]. 袁苗苗.郑州大学 2016
[5]新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂的设计与合成[D]. 代英杰.青岛科技大学 2013
[6]抗生素类药物和人血清白蛋白相互作用的研究[D]. 慕丽晓.山西大学 2012
[7]蟾酥中有效成分脂蟾毒配基的成药性研究[D]. 宋心.山东中医药大学 2012
[8]Itk分子在T淋巴细胞活化过程中的作用机制研究[D]. 贾银平.西南大学 2011
[9]CDK1抑制剂黄芩素Mannich碱衍生物的成药性评价[D]. 邹亮.大连理工大学 2010
[10]抗肿瘤药物舒尼替尼的合成研究[D]. 陈云华.浙江大学 2009
本文编号：3128713
【文章来源】：山西医科大学山西省
【文章页数】：68 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
专属性考察色谱图
图 1-1 专属性考察色谱图A：空白色谱甲醇；B：化合物 A2 溶液线化合物 A2 的储备液 100.00μg/mL，用色谱甲醇稀释 1.2.2 项下“色谱条件”平行进样三次进行分析，记准曲线的线性范围为 2.00-80.00 μg/mL，以浓度为横用面积归一化法得到线性回归方程：A=140.33C-104.，如图 1-2。
25℃表观溶解度 (μg/mL) 37℃表观溶解度9.63±1.39 9.48±1.318.26±1.30 18.03±1.18.84±0.90 18.11±0.19.20±0.81 18.26±0.18.74±0.82 18.46±0.19.23±0.86 18.10±0.19.22±0.83 18.34±0.19.82±0.95 18.52±0.配系数 C油相/C水相，取对数计算表观脂水分配系数。实在不同的 pH 环境下，化合物 A2 的表观脂水分
【参考文献】：
期刊论文
[1]受体酪氨酸激酶在骨肉瘤和尤文肉瘤中的作用[J]. 沈国琪,张春林. 国际肿瘤学杂志. 2015 (07)
[2]针对c-Met激酶的小分子抑制剂研究进展[J]. 陈燕. 青岛医药卫生. 2013(03)
[3]荧光法简单快速预测药物-血浆蛋白结合率[J]. 刘保生,曹世娜,李志云,种宝红. 发光学报. 2013(04)
[4]VEGFR-2、PDGFR-β和c-MET在肝细胞癌中的表达及预后分析[J]. 储节胜,徐建明,张博,葛飞娇,刘烈军,赵传华,王岩,林莉,付亚丽,汪俊. 临床肿瘤学杂志. 2012(07)
[5]创新药物体外ADMET的高通量筛选技术研究进展[J]. 邓志婷,戚欣,李静. 现代生物医学进展. 2012(06)
[6]荧光猝灭法快速测定芦荟大黄素血浆蛋白结合率的研究[J]. 陈瑛,王平,陈小睿,曾勇,孟宪丽. 数理医药学杂志. 2012(01)
[7]HPLC测定三七总皂苷中5种皂苷的含量及稳定性考察[J]. 郑丽华,卢昌均,周志昆,曹晖,吴水芝. 中医药临床杂志. 2012(01)
[8]血管内皮生长因子受体-2所介导信号通路的研究进展[J]. 康从民,王大伟,吕英涛,张媛媛. 生物化学与生物物理进展. 2009(10)
[9]靶向给药系统的体内药动学模型研究[J]. 李凌冰,魏培,刘君义. 中国药学杂志. 2008(10)
[10]药物血浆蛋白结合率测定方法的研究进展[J]. 刘睿,谢跃生,潘桂湘,刘志东,张伯礼. 天津中医药. 2007(06)
博士论文
[1]IL-24联合自噬抑制剂影响口腔鳞癌生长作用的研究[D]. 李吉辰.哈尔滨工业大学 2016
[2]喹唑啉类化合物的设计、合成及生物活性评价[D]. 李冬冬.南京大学 2014
[3]c-met siRNA抑制HepG2细胞c-met表达及诱导凋亡研究[D]. 楼海舟.浙江大学 2006
硕士论文
[1]虎杖提取物治疗痛风性关节炎的初步成药性研究[D]. 任丽.遵义医学院 2017
[2]多酚与人血清白蛋白相互作用研究[D]. 刘晓娟.上海师范大学 2017
[3]新型c-Met受体抑制剂的设计、合成与生物活性评价[D]. 佟典承.中国人民解放军军事医学科学院 2016
[4]MET、EGFR在不同基因类型乳腺癌中的表达及临床意义[D]. 袁苗苗.郑州大学 2016
[5]新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂的设计与合成[D]. 代英杰.青岛科技大学 2013
[6]抗生素类药物和人血清白蛋白相互作用的研究[D]. 慕丽晓.山西大学 2012
[7]蟾酥中有效成分脂蟾毒配基的成药性研究[D]. 宋心.山东中医药大学 2012
[8]Itk分子在T淋巴细胞活化过程中的作用机制研究[D]. 贾银平.西南大学 2011
[9]CDK1抑制剂黄芩素Mannich碱衍生物的成药性评价[D]. 邹亮.大连理工大学 2010
[10]抗肿瘤药物舒尼替尼的合成研究[D]. 陈云华.浙江大学 2009
本文编号：3128713
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