PARP14催化结构域抑制剂的虚拟筛选

发布时间：2021-04-12 07:59

　　目的通过虚拟筛选获得目标化合物,为靶向PARP14催化结构域抗肿瘤药物研发提供潜在先导化合物。方法采用SYBYL-X 2.0软件对自主构建化合物库进行虚拟筛选,获得与靶标结合良好的目标化合物,分析其复合物模拟三维结构与分子互作机制。结果成功获得14个目标化合物（Total score≥6分,Cscore≥4分）,选取5个代表化合物,其主要通过氢键作用与PARP14催化结构域紧密联结。结论成功获得14个目标化合物,为靶向PARP14催化结构域抗肿瘤药物研发提供潜在先导化合物。 

【文章来源】：临床医学研究与实践. 2020,5(30)

【文章页数】：3 页

【部分图文】：

5个代表化合物的分子结构

目前已有多个靶向PARP1/2的抗肿瘤药物上市，但是这些药物的选择性不高，毒副作用较大。如美国食品药品监督管理局批准的PARP1/2抑制剂维利帕尼，临床二期研究显示，患有BRCA突变和复发性卵巢癌患者在接受治疗时，容易出现贫血、疲劳、胃肠道症状等不良反应[6]。基于PARP14在肿瘤增殖中的关键作用，靶向PARP14的抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的新策略。目前，PDB数据库已经发布了22个关于PARP14的结构，其中包含19个PARP14结构域与配体结合的复合物晶体结构，为靶向PARP14的药物设计与虚拟筛选奠定了良好基础[7]。本研究以PARP14催化结构域为靶标，通过虚拟筛选，成功获得14个目标化合物，可为靶向PARP14的抗肿瘤药物研发提供潜在的先导化合物。本研究5个代表化合物结合在活性口袋中，与活性口袋匹配良好，周围尚有较大空间可供后期结构优化。分子互作分析表明，与研究模型配体XL2相比，5个代表化合物与PARP14活性口袋形成了完全不同的氢键相互作用。此外，因为模拟结构中没有水分子，所有互作分析中没有水介导的氢键。这些差异一方面是由化合物结构差异性决定的。另一方面，虽然虚拟筛选作为一个计算机辅助药物设计和高通量筛选的重要方法，具有高效率、高通量、低成本等优势[4]。但是，毕竟是理论计算结果，其准确性与选取软件和算法密切相关，尚需通过晶体学手段和体内外实验进行验证，才能更好地应用于新药研发。

【参考文献】：
期刊论文
[1]分子对接在药物虚拟筛选中的应用进展[J]. 张煜卓,戚涵姝,谷笑雨,李天乐,刘丽艳,于湛.  广州化学. 2017(06)



本文编号：3132948