1,3-二苄基-2-芳基咪唑烷作为新的Hsp90抑制剂的发现和活性研究

发布时间：2021-04-12 08:41

　　Hsp90参与癌症发生和发展的各种过程,可以维持肿瘤细胞的存活并抑制其凋亡,因此Hsp90是癌症治疗的重要药物靶标。开发有效的Hsp90抑制剂是治疗癌症的有效策略。本论文基于结构的虚拟筛选和结构优化,有望开发出新型、低毒的Hsp90抑制剂。首先,论文综合运用类药筛选和分子对接对Specs数据库中的化合物进行了虚拟筛选工作,结合评价函数和作用模式分析选出可能与Hsp90发生较好相互作用的21个化合物。经细胞水平的抗肿瘤活性测试分析,选出1,3-二苄基-2-芳基-咪唑烷作为开发新型Hsp90抑制剂的先导化合物。接着,以2-芳基-咪唑烷为核心骨架设计一系列衍生物,以取代乙二胺和醛类为原料,在乙醇-水溶剂体系中进行反应,共合成得到22个2-芳基-咪唑烷衍生物。细胞水平的抗肿瘤活性测试表明,该类化合物对乳腺癌细胞系MCF-7和肺癌细胞系A549均有一定的抗增殖活性。其中,化合物4a对MCF-7和A549细胞系显示出最强的抗增殖活性,IC₅₀值分别为21.58μM和31.22μM;构效关系研究表明,N-苄基对1,3-二苄基-2-芳基咪唑烷的抗癌活性起关键作用。咪唑烷1,3位氮... 

【文章来源】：大连理工大学辽宁省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：83 页

【学位级别】：硕士

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摘要
Abstract
1 绪论
    1.1 Hsp90结构
    1.2 Hsp90功能
    1.3 Hsp90与肿瘤
    1.4 Hsp90抑制剂的研究现状
        1.4.1 Hsp90C端抑制剂
        1.4.2 Hsp90N端抑制剂
    1.5 研究意义
2 Hsp90抑制剂的虚拟筛选
    2.1 引言
    2.2 虚拟筛选策略及流程
    2.3 类药筛选
    2.4 分子对接
        2.4.1 分子对接思路
        2.4.2 小分子库的准备
        2.4.3 作用靶点的定义
        2.4.4 Libdock对接
        2.4.5 CDOCKER对接
    2.5 化合物聚类分析
    2.6 本章小结
3 2-芳基咪唑烷类化合物的合成
    3.1 目标分子设计
    3.2 合成路线设计
        3.2.1 以硫氰酸甲酯为原料合成咪唑烷
        3.2.2 以醛为底物合成咪唑烷
        3.2.3 2-芳基咪唑烷的合成方法
    3.3 2-芳基咪唑烷类化合物的合成
        3.3.1 实验仪器和试剂
        3.3.2 N,N'-二苄基-2-芳基-咪唑烷
        3.3.3 N,N'-二苯基-2-芳基-咪唑烷
        3.3.4 N,N'-二乙基-2-芳基-咪唑烷
        3.3.5 N,N'-二甲基-2-芳基-咪唑烷
    3.4 本章小结
4 2-芳基咪唑烷类化合物的活性测试
    4.1 实验材料
        4.1.1 细胞系和培养基
        4.1.2 试剂与材料
        4.1.3 主要试剂配制
        4.1.4 主要实验仪器
    4.2 细胞复苏、传代和冻存
        4.2.1 细胞复苏
        4.2.2 细胞传代
        4.2.3 细胞冻存
    4.3 MTT实验
        4.3.1 MTT实验原理
        4.3.2 MTT实验步骤
        4.3.3 抗增殖活性测试结果
    4.4 Western Blot实验
        4.4.1 细胞总蛋白的提取
        4.4.2 Western Blot
        4.4.3 1,3-二苄基-2-芳基咪唑烷对Hsp90客户蛋白表达量的影响
    4.5 荧光偏振实验（FP assay）
        4.5.1 实验步骤
        4.5.2 实验结果
    4.6 2-芳基咪唑烷化合物的构效关系探究
    4.7 本章小结
结论
参考文献
附录A 核磁谱图
攻读硕士学位期间发表学术论文情况
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]樟脑酸基苯磺酰胺类化合物的合成及抑菌活性研究[J]. 马献力,闵方倩,段文贵,李芳耀,刘陆智,岑波,雷福厚.  林产化学与工业. 2015(01)
[2]分子对接方法应用与发展[J]. 吴坚,薛晓燕,王丽芳,郭小华,肖林林.  亚太传统医药. 2013(12)
[3]热休克蛋白90三磷酸腺苷酶的调控机制研究[J]. 马贞,魏静.  生命科学. 2012(10)
[4]浅谈顺铂在进展期胃癌治疗中的临床研究进展[J]. 唐珍珠,刘杰书.  中国现代药物应用. 2011(24)
[5]HSP90表达对乳腺癌细胞侵袭转移能力的影响[J]. 邓华瑜,罗红霞,范维珂.  第三军医大学学报. 2006(05)
[6]咪唑烷的合成新方法[J]. 徐保明,何福春.  湖南化工. 1999(05)

硕士论文
[1]三氮唑并哌嗪类Hsp90抑制剂的合成及结构优化[D]. 徐梦依.北京协和医学院 2014



本文编号：3133002