杂环并嘧啶类小分子c-Met抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-04-13 04:18

　　HGF/c-Met信号传导通路是众多酪氨酸激酶信号通路中的一个重要分支,研究表明其在多种肿瘤组织中呈现异常的高表达,且与肿瘤的侵袭性、转移性等密切相关。相对于传统治疗手段的高复发性的弊端,分子靶向治疗则具有定位定向、减少用药剂量、提高治疗效果和减少毒副作用的优点。因此开发以c-Met为靶点的小分子抑制剂成为癌症治疗领域的一个重要的策略。本论文通过总结classⅡ型小分子c-Met抑制剂的构效关系的基础上,保留5-原子片段的特征并以活性结构三氮唑和哒嗪酮修饰。对于喹啉母核部分则采用生物等电子等排体、骨架跃迁等原理替换为吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶。最终得到97个未见文献报道化合物。所有目标化合物的结构由¹H NMR和MS等谱图确证,部分化合物的结构经¹³C NMR确证。采用MTT法,以A549、MCF-7和HepG2为测试细胞株,以Foretinib为阳性对照药,对所合成的97个目标化合物进行了细胞毒性活性测试。结果表明:这些化合物对HepG2细胞株具有良好的选择性,其中24个化合物对一种或多种肿瘤细胞株显示较好的抑制活性,优于Foret... 

【文章来源】：江西科技师范大学江西省

【文章页数】：164 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

c-Met结构与HGF的结构

第 1 章 前言2（Src 同源性-2）结构域、PTB（磷酸酪氨酸结合）结构域和 MBD（Met 结结构域），这对于 c-Met 信号传导是必不可少的。各种信号蛋白包括 GAB1、B2、磷脂酶 C（PLC）和 SRC 被直接招募到这个位点，并且这些蛋白质经常酪氨酸残基上磷酸化[20, 29, 30]。酪氨酸激酶区域主要通过促分裂原活化蛋白激（MAPK）、磷酸肌醇 3-激酶蛋白激酶 B（PI3K/Akt）信号转录和转录蛋白激因子（STAT）以及核因子-κB（NF-κB）来启动下游信号传导，如图 1-2 所示 32]。 在正常的生理状态下，这些信号的激活通路促进了几个细胞质和细胞核程，包括细胞增殖、生存、上皮-间质转化（EMT）、转运、侵袭和血管生成，图 1-2 所示[33]。

图 2-1 已报道的 ClassⅡ类 c-Met 抑制剂Figure 2-1 the reported Class II c-Met inhibitors.物 Foretinib 构效关系分析由美国 Exelixis 公司研发的首个进入临床研究的小分 0.4 nM[97]。为了了解 Foretinib 与 c-Met 激酶的结合模相关的信息，并下载其与 c-Met 结合模式的 2D 图谱


本文编号：3134601