二芳基甲基哌嗪类阿片受体混合激动剂的构效关系与优化研究

发布时间：2021-04-14 00:24

　　以μ阿片受体选择性激动剂为主的阿片类镇痛药物是重要的临床药物。然而,此类药物也具有严重的副作用,如呼吸抑制,成瘾性和耐受性等。呼吸抑制可能危及患者生命,成瘾性会引起药物滥用,耐受性则降低镇痛效果。若在保持或提高镇痛效果的同时,减轻或消除上述副作用,将具有重大意义。诸多实验数据表明,阿片受体之间存在激活效应的相互制衡,可用于消除阿片样副作用,而且这一制衡可以通过混合激动剂来实现。我们课题组主要专注于二芳基甲基哌嗪类混合型阿片受体药物的研发工作。课题组张宽仁教授是二芳基甲基哌嗪类δ受体激动剂BW373U86的发现者,在BW373U86构效关系研究中,发展了一类以DPI-3290为代表的二芳基甲基哌嗪类δ、μ、κ受体三重激动剂,并通过体内药理研究发现当受体激动活性比例为δ>μ^κ时,能同时有效减弱化合物的呼吸抑制和成瘾性副作用。因此,阿片受体混合激动剂有望成为更为安全的镇痛药和更为有效的戒毒药。然而,DPI-3290的药理性质尚不理想,有待进一步优化。本研究以DPI-3290为计算研究的出发点,主要借助计算机辅助理性药物设计的策略和方法,分别从基于受体的角度,构建了... 

【文章来源】：昆明理工大学云南省

【文章页数】：104 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

阿片受体μ、δ、κ亚型激动效应的相互制衡

性构象和适合的叠合是重要的。我们选择活性数据最高的3号化合nM）进行基于共同刚性骨架的方式叠合[10]。这个基本骨架用标架如图 2.1，叠合的立体构型如图 2.2 所示，所有的分子的公共的叠合也趋向一致。图 2. 1 基于骨架的叠合Figure 2.1. Basic substructure for alignment

昆明理工大学硕士毕业论文12 （R1=Et2N, R2=Allyl，R3= I, pIC50=7.3862）的生物活性高的原因。CoMSIA 的氢键受体场势能图如图 2.5a 所示，品红区域表示该处氢键受体基团有利于化合物的活性提高，红色区域则代表该处的氢键受体将抑制化合物的活性。图中 R1取代位置有一个较大的品红区域，说明在 R1位置减少氢键受体（增加氢键供体）有利于提高化合物活性。氢键供体场势能图如图2.5b所示，图中氢键供体在青色势能区有利于化合物的活性增加，但在紫色势能区却对活性不利。在 R1取代位置下方存在一个紫色势能区，同时在上方有一片小的青色势能区，说明在 R1下方增加氢键受体的同时在上方增加氢键供体最有利于化合物活性的增加。在 R2区域增加氢键供体能改善化合物的活性。

【参考文献】：
期刊论文
[1]阿片类受体亚型间相互作用研究进展[J]. 伊首璞,陈忠明,张继虹,张宽仁.  中国药理学通报. 2012(11)



本文编号：3136291