BOIN-UT：基于效用与毒性结局的剂量探索临床试验新设计

发布时间：2021-04-14 00:16

　　背景:肿瘤药物研发中,早期临床试验的目的是探索药物的最优剂量OD,即在可接受的毒副作用下寻找具有最佳风险获益的药物剂量。传统用于化学药物的Ⅰ期剂量探索方法,如应用广泛的BOIN设计,均基于毒性和有效性随剂量单调递增的假设,在剂量探索时只考虑毒性反应。然而这种单调假设对分子靶向药以及免疫药等不一定成立,因此对于这类药物的剂量探索除了毒性,还要考虑有效性,对于免疫药物则还需考虑免疫反应。目前已有的针对此情况的方法均为基于模型的方法,其依赖于较强的模型假设,且方法复杂、操作性差。为此,本研究拟在BOIN设计基础上进行扩展,旨在提出满足各种应用需求的新设计。目的:①提出可以同时考虑有效性和毒性结局的剂量探索新设计,并做模拟验证;②提出可以同时考虑有效性和毒性效用的新设计,并模拟比较新设计与已有设计的表现性能;③提出可以同时考虑有效性、免疫反应和毒性效用的新设计,并模拟比较该设计与已有设计的表现性能。方法:BOIN设计的基本思想是在低毒、接近目标毒性、高毒三个假设下寻找最优“决策”界值,进而指导剂量探索。但当同时考虑有效性和毒性指标甚至免疫指标时,决策复杂程度大大增加。本研究巧妙地将寻找“最优决... 

【文章来源】：南方医科大学广东省

【文章页数】：164 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１－２?１２种情境设置下ＢＯＩＮ－ＥＴ与ＥｆｔＴｏｘ及ＳＨＨ设计模拟结果??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２?Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ?ｏｆ?ｔｉｍｅｓ?ｔｈｅ?ｏｐｔｉｍａｌ?ｄｏｓｅ?ｗａｓ?ｃｏｒｒｅｃｔｌｙ?ｓ?

１?Ｓｃｅｎａｒｉｏｓ?１２??ＢＯＩＮ－ＵＴ－２?ＰＡＶＡ＊?Ｈ??ＢＯＩＮ?ＵＴ－２?ｌｏｇｉｓｔｉｃ－?Ｉ??ＢＯＩＮ－ＵＴ?１－ＰＡＶＡ－?Ｉ??ＢＯＩＮ?ＵＴ?１?ｌ?ｏｇ．ｓｔ．ｃ－?Ｉ??０?２．５?５０?７５?１００?０?２５?５０?７５?１００?６?２５?５０?７５?１００??Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ?ｏｆ?ｔｉｍｅｓ?ｂｅ?ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ?ｆｏｒ?ｅａｃｈ?ｄｏｓｅ??ｒｗ。■?１?■?３?■?５?■?Ｎ°ｎｅ??Ｄ〇Ｓｅ?■?２?■?４?臞?６??图２－２ａ十二种情境设置下ＢＯＩＮ－ＵＴ方法各剂量被选为Ｍ优剂量的比例??Ｆｉｇｕｒｅ?２－２ａ?Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ?ｏｆ?ｔｉｍｅｓ?ｆｏｒ?ｅａｃｈ?ｄｏｓｅ?ｂｅ?ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ?ｕｎｄｅｒ?ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ??ｓｃｅｎａｒｉｏｓ?ｂｙ?ｕｓｉｎｇ?ｐｒｏｐｏｓｅｄ?ＢＯＩＮ－ＵＴ?ｍｅｔｈｏｄｓ．??４７??

１?Ｓｃｅｎａｒｉｏｓ?１２??ＢＯＩＮ－ＵＴ－２－ＰＡＶＡ－?｜??ＢＯＩＮ－ＵＴ－２－Ｌｏｇｉｓｔｉｃ－?｜??ＢＯＩＮ－ＵＴ－１－ＰＡＶＡ－?Ｉ??ＢＯＩＮ－ＵＴ－１－Ｌｏｇｉｓｔｉｃ－?｜?ｍｂ?■?ｍｍｍ??０?２５?５０?７５?１００?６?２５?５０?７５?１００?０?２５?５０?７５?１００??Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ?ｏｆ?ｔｉｍｅｓ?ｔｈｅ?ｏｐｔｉｍａｌ?ｄｏｓｅ?ｗａｓ?ｃｏｒｒｅｃｔｌｙ?ｓｅｌｅｃｔｅｄ?（％）??Ｄ〇ｓｅ?Ｉ?１?Ｂ?３?ｉ?５?＾??图２－２ｂ十二种情境设置下ＢＯＩＮ－ＵＴ方法最优剂量选对率??Ｆｉｇｕｒｅ?２－２ｂ?Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ?ｏｆ?ｔｉｍｅｓ?ｔｈｅ?ｏｐｔｉｍａｌ?ｄｏｓｅ?ｗａｓ?ｃｏｒｒｅｃｔｌｙ?ｓｅｌｅｃｔｅｄ?ｕｎｄｅｒ??ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ?ｓｃｅｎａｒｉｏｓ?ｂｙ?ｕｓｉｎｇ?ｐｒｏｐｏｓｅｄ?ＢＯＩＮ－ＵＴ?ｍｅｔｈｏｄｓ．??４８??


本文编号：3136277