左氧氟沙星-钌（Ⅱ）配合物的抗肿瘤活性及其作用机制

发布时间：2021-04-14 13:07

　　研究目的:世界卫生组织2018年对癌症的统计数据表明,恶性肿瘤的发生率逐年增多,已成为很多国家及地区威胁人类寿命的最重要的因素。随着自然科学、基础学科的发展,目前抗肿瘤治疗手段不断丰富,药物治疗已从单一的细胞毒药物（化疗）发展至内分泌、靶向、免疫治疗等多种手段,使得患者的生存期有了明显的改善。于此同时,全球癌症治疗相关费用持续升高。据统计,用于治疗和护理的支出从2013年的960亿美元升到2017年的1330亿美元,癌症成为重要的社会公共卫生问题。遗憾的是仍然有相当多的晚期病人不能从其他疗法中获益,化疗仍是他们最重要的治疗手段。更有效、副作用更低、价格低廉、广谱的细胞毒药物仍然是科学家和临床医生为患者追求的目标。铂类化合物不依赖细胞周期,通过干扰癌细胞DNA双链的复制,最终引起癌细胞死亡,是目前临床应用最多、最广谱的金属类化疗药。但疗效有限、耐受性差、毒副作用较大等问题,使其广泛应用受到一定限制。因此,研发更为高效、低毒的新型非铂金属类药物具有重要的现实意义。目前已有多项研究显示钌基化合物有很好的DNA结合性和低毒性,并且可以通过改变其配体而产生不同的抗肿瘤活性,显示出巨大的抗肿瘤潜力... 

【文章来源】：广东药科大学广东省

【文章页数】：55 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

配合物1和2的结构

广东药科大学硕士研究生学位论文22图3-1LOFLX(A),配合物1(B)和2(C)与CT-DNA的电子吸收光谱Fig.3-1ElectronicabsorptionspectraofLOFLX(A),complex1(B)and2(C)withCT-DNA3.2.2荧光光谱荧光光谱是研究小分子物质与核酸相互作用的方法之一。配合物与DNA的结合方式不同，结合后会产生的荧光光谱变化也会不同。以插入方式与DNA结合的化合物，由于它们的振动模式受到了抑制或由于它们受到DNA碱基间疏水环境的保护，免于受水分子的淬灭，它们的发光强度会增强。发光强度变化的强弱可以反应配合物与DNA相互作用的强弱。如图3-2所示，在波长284nm的激发光作用下，LOFLX（图3-2A）在460nm附近显示出很强的荧光发射峰。随着CT-DNA浓度的增加，在LOFLX的发射光谱中观察到发光强度有所降低，且降低的程度与DNA的浓度呈线性关系，说明了DNA对喹诺酮药物的荧光有淬灭作用。但是，DNA对配合物的荧光作用是增强的，如图3-2B和3-2C所示，随着DNA的加入，配合物1和2的发射强度显著增加，其增强程度与DNA浓度呈线性关系。表明了配合物1和2可以与CT-DNA产生强烈的相互作用，并被DNA的疏水口袋有效保护而免受水分子淬灭。随着

广东药科大学硕士研究生学位论文23CT-DNA浓度的增加，当[DNA]/[化合物]的比率达到3.0时，LOFLX，配合物1和2的荧光强度分别为原来的0.91、1.25和1.37倍，表明了这些化合物与DNA结合的亲和力大小为2>1>LOFLX。这些结果也与它们的抗癌活性和电子吸收光谱结果一致，表明DNA结合特性可能与其抗癌活性密切相关。图3-2LOFLX(A),配合物1(B)和2(C)与CT-DNA的荧光光谱Fig.3-2FluorescencespectraofLOFLX(A),complex1(B)and2(C)withCT-DNA3.2.3粘度测量为了进一步阐明这些化合物与CT-DNA的结合方式，进行了对双螺旋DNA长度变化敏感的粘度测量[123]。通常，化合物的经典插入模式会导致DNA溶液的粘度显着增加，因为碱基对被分离以容纳化合物，导致了DNA螺旋的延长。相反，化合物的部分插入和/或非经典插入（例如外部凹槽结合或静电作用）可导致DNA溶液粘度降低或无变化，因为化合物可以通过扭结（或弯曲）DNA螺旋来减少DNA的有效长度[124]。图3-3显示了在存在LOFLX，1，2，[Ru(bpy)3]2+以及溴化乙锭（EB）的情况下CT-DNA相对粘度的变化。EB是一种经典的DNA嵌入剂，可以通过嵌入模式

【参考文献】：
期刊论文
[1]2018全球癌症统计报告解读[J]. 王宁,刘硕,杨雷,张希,袁延楠,李慧超,季加孚.  肿瘤综合治疗电子杂志. 2019(01)



本文编号：3137372