特异性二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂维达列汀的合成与合成工艺优化

发布时间：2021-04-15 23:51

　　目的对特异性二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂维达列汀合成工艺方法进行探索及优化。方法通过文献调研,分析报道路线的优缺点,进而确定合成工艺路线。通过对限速步骤中的主要中间体设计正交实验或单因素实验,确定关键工艺参数。结果目标化合物与中间体的结构均经过¹H NMR、MS谱确证,反应总收率为38.5%。结论该合成工艺路线具有原料便宜易得、操作简单、条件温和等优点,并通过优化结晶溶剂提高了收率,更适合工业化生产。 

【文章来源】：国际药学研究杂志. 2020,47(08)北大核心

【文章页数】：6 页

【部分图文】：

本研究采用的维格列汀合成路线图注：DCC:N,N-二环己基碳二亚胺；TFAA：三氟乙酸酐；THF：四氢呋喃

该反应为一锅法合成化合物8，先进行硝化再水解。本研究从混酸的投料比反应时间、温度以及p H等因素对化合物8的合成条件进行优化（表9～表10和图3～图4）。表9结果表示，随着硝化试剂投料量的增加，原料反应更充分，反应收率明显提高，当6∶HNO3∶H2SO4摩尔比为1∶2∶4时，反应收率最佳为84.2%，继续增加浓硫酸投料量收率反而降低，考虑工业生产时，浓酸量越多，反应越危险，原料也越浪费，故选择投料比6∶HNO3∶H2SO4=1∶2∶4为宜。

图3结果表明，提高反应温度可显著提高反应收率，当反应温度为60℃时，收率最高，可达84.2%。继续提高反应温度收率略有降低，并且更加耗能，增加了反应成本。综上考虑，将温度定在60℃最合适。图4结果表明，p H值对反应的影响很明显，利用氢氧化钾溶液中和过量的酸，调整溶液中OH-的浓度，保证水解反应的顺利进行。当p H这11，收率基本稳定为84.2%，考虑到成本和三废的处理问题，选取p H11～12比较合理。


本文编号：3140327