二氨基嘧啶类FLT3抑制剂的三维定量构效关系研究

发布时间：2021-04-18 19:17

　　FMS样酪氨酸激酶3 （FLT3）是一类III型受体酪氨酸激酶,对造血干细胞的发育和增殖具有重要意义,为了设计更高生物活性的二氨基嘧啶类FLT3抑制剂,针对48个母核为二氨基嘧啶的FLT3抑制剂化合物,运用比较分子力场分析（CoMFA）方法和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）组合场方法进行3D-QSAR研究,并应用分子对接研究化合物与受体间的相互作用。结果显示:CoMFA模型的交叉验证系数q²=0. 73,非交叉验证系数r²=0. 975,标准偏差SEE=0. 242,CoMSIA模型的验证系数q²=0. 783,非交叉验证系数r²=0. 995,标准偏差SEE=0. 160,说明CoMFA、CoMSIA和分子对接研究结果为今后提高二氨基嘧啶类FLT3抑制剂的生物活性提供了参考建议。 

【文章来源】：重庆理工大学学报(自然科学). 2020,34(04)北大核心

【文章页数】：9 页

【部分图文】：

Co MFA立体场(a)和静电场(b)三维等势图

将16号化合物与受体进行对接后，有两条氢键(黄色虚线代表氢键)与受体连接且连在同一个氨基酸残基CYS694上，一条是二氨基嘧啶C-2氨基上的H与CYS694形成氢键，另一条是二氨基嘧啶C-1位N与CYS694形成氢键(图6(a))。同时深而长的对接口袋把母环二氨基嘧啶包裹在内，从而使得受体与配体结合非常稳定，这可能是二氨基嘧啶类抑制剂对FLT3作用较强的原因，同时两个二氨基嘧啶上的取代基团尤其是R1基团裸露在外，可以进行分子结构的优化。从图6(b)可知:R1基团旁有空的对接口袋，可以在R1取代基末端增加基团空间结构增加分子活性。同时在对接口袋中含有较多的疏水性氨基酸残基，比如TYR693、PHE830、VAL675、VAL624、LEU616、LEU818，因此可以增加基团疏水性增加分子活性，这与前述的CoMFA和CoMSIA模型结果相一致。3 结束语

以48个已知结构和活性(活性数值是p IC50，即IC50的负对数)的二氨基嘧啶FLT3抑制剂(图1和表1)为研究对象进行Co MFA和Co MSIA模型研究。其中，随机选取16个化合物(表1中用*表示)作为测试集，其余32个化合物为训练集建立模型。48个化合物的结构在SYBYL2.0中搭建，并进行能量最小化对结构优化，为后续实验做准备。1.2 分子叠合


本文编号：3146029