新型小分子硫脲衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-04-19 08:44

  本文关键词：新型小分子硫脲衍生物的合成与抗肿瘤活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：铜是包括人在内的大多数生物体内的必需元素,参与机体的多种生物过程。研究发现,人体内肿瘤组织中的铜离子浓度显著高于正常组织,促进了血管的新生和肿瘤的生长。因此,铜离子配体类抗肿瘤药物成为近年来研究的热点之一。硫脲类化合物都含有硫脲基活性结构,因此大多具有抗病毒、抗细菌、抗肿瘤等多种生物活性,硫脲基中的s原子可以作为配位原子与多种金属离子络合从而形成配合物。其中缩氨基硫脲类化合物已被发现可与铜离子络合形成具有抗肿瘤活性的配合物。本文以苯甲酰基异硫氰酸酯为基础,设计合成了一系列小分子硫脲衍生物,包括三种水溶性分子Gly-TU, DiTU, TriTU,以及三种非水溶性分子Ad-TU, n-BuTU, EDTU,发现它们在体外细胞毒性实验(MTT)中对五种人肿瘤细胞系(Bcap37, Hela, A549, HT29和HepG2)及正常人肺成纤维细胞系HFL-1都表现出了低毒性的特点。在体内实验中,三种水溶性分子Gly-TU, DiTU, TriTU在人乳腺癌细胞系BCap37荷瘤裸鼠模型中显示了一定的抑瘤效果,抑瘤率分别为30.2%、23.8%和40.5%。但在鼠源乳腺癌细胞4T1-GFP-LUC肺转移瘤模型上其抑制转移瘤的效果有限。此外,本文还对合成的硫脲衍生物抑瘤的机理进行了初步探究,测定了三种水溶性分子在体外的铜络合曲线和对小鼠体内血铜含量的影响,发现它们能够与铜离子络合,尾静脉注射2h后明显降低小鼠体内血铜含量,但在6h和12h后血铜含量又逐步回升至正常范围。本文设计合成的小分子硫脲衍生物TriTU具有一定的抑瘤效果,其抑瘤机理可能与它能够和体内铜离子形成配合物有关。
【关键词】：硫脲 铜离子配体 抗肿瘤药物
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5;R96
【目录】：

• 致谢4-5
• 摘要5-6
• Abstract6-7
• 缩略语表7-11
• 第一章 前言11-29
• 1.1 癌症治疗现状11-12
• 1.2 铜离子配体类抗肿瘤药物研究进展12-26
• 1.2.1 铜离子配体类抗肿瘤药物研究策略13-14
• 1.2.2 铜离子配体类抗肿瘤药物抑瘤机理14-18
• 1.2.3 铜离子配体类抗肿瘤药物分类18-26
• 1.3 硫脲类化合物26-28
• 1.3.1 硫脲类化合物26
• 1.3.2 硫脲类化合物抗肿瘤活性研究进展26-28
• 1.4 课题的提出28-29
• 第二章 新型小分子硫脲衍生物的制备与表征29-44
• 2.1 引言29
• 2.2 实验材料与仪器29-30
• 2.2.1 实验试剂29-30
• 2.2.2 实验仪器30
• 2.3 实验方法30-35
• 2.3.1 Gly-TU的合成30-31
• 2.3.2 DiTU的合成31-32
• 2.3.3 TriTU的合成32-33
• 2.3.4 Ad-TU的合成33-34
• 2.3.5 n-BuTU的合成34
• 2.3.6 EDTU的合成34-35
• 2.3.7 硫脲衍生物的核磁共振波谱(~1H NMR)表征35
• 2.3.8 硫脲衍生物的电喷雾电离质谱(ESI-MS)表征35
• 2.4 实验结果与讨论35-43
• 2.4.1 Gly-TU的核磁及ESI-MS表征35-37
• 2.4.2 DiTU的核磁及ESI-MS表征37-38
• 2.4.3 TriTU的核磁及ESI-MS表征38-39
• 2.4.4 Ad-TU的核磁及ESI-MS表征39-41
• 2.4.5 n-BuTU的核磁及ESI-MS表征41-42
• 2.4.6 EDTU的核磁及ESI-MS表征42-43
• 2.5 本章小结43-44
• 第三章 新型小分子硫脲衍生物的体外及体内抗肿瘤活性实验44-58
• 3.1 引言44
• 3.2 实验材料与仪器44-46
• 3.2.1 实验试剂44-45
• 3.2.2 实验仪器45
• 3.2.3 细胞系和实验动物45-46
• 3.3 实验方法46-49
• 3.3.1 细胞培养46-47
• 3.3.2 细胞毒性实验(MTT)检测硫脲衍生物体外抗肿瘤活性47
• 3.3.3 硫脲衍生物的体内抑瘤实验47-49
• 3.3.4 硫脲衍生物TriTU抑制转移瘤实验49
• 3.4 实验结果与讨论49-57
• 3.4.1 体外细胞毒性实验(MTT)49-53
• 3.4.2 硫脲衍生物的体内抑瘤效果53-56
• 3.4.3 硫脲衍生物TriTU抑制转移瘤效果56-57
• 3.5 本章小结57-58
• 第四章 新型小分子硫脲衍生物抑瘤机理的初步探索58-77
• 4.1 引言58
• 4.2 实验材料与仪器58-60
• 4.2.1 实验试剂58-59
• 4.2.2 实验仪器59-60
• 4.2.3 细胞系,细胞实验相关溶液及实验动物60
• 4.3 实验方法60-63
• 4.3.1 摩尔比法绘制硫脲衍生物铜络合曲线60-61
• 4.3.2 小鼠体内血铜含量测定61
• 4.3.3 细胞毒性实验(MTT)检测铜离子对硫脲衍生物细胞毒性的影响61-62
• 4.3.4 硫脲衍生物的活性氧产生(ROS)测定实验62-63
• 4.4 实验结果与讨论63-75
• 4.4.1 硫脲衍生物铜络合曲线63-67
• 4.4.2 小鼠体内血铜含量测定67-68
• 4.4.3 加铜细胞毒性实验(MTT)68-72
• 4.4.4 活性氧(ROS)产生测定实验72-75
• 4.5 本章小结75-77
• 第五章 结论与展望77-79
• 参考文献79-91
• 作者简历91

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