抗血吸虫病候选药物P96合成工艺优化及一类GSK-3抑制剂的合成、活性研究

发布时间：2017-04-19 10:15

  本文关键词：抗血吸虫病候选药物P96合成工艺优化及一类GSK-3抑制剂的合成、活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：本论文由以下两部分组成：Ⅰ 抗血吸虫病候选药物P96合成工艺优化Ⅱ一类GSK-3抑制剂的合成、活性研究第一部分：随着人们健康认识的不断提高,越来越多的人开始关注一些以前被忽视的热带疾病(Neglected Tropical Diseases, NTDs)。据世界卫生组织估算,每年由这些被忽视的热带疾病所带来的经济负担与获得性免疫缺陷综合征(AIDS),疟疾,肺结核等疾病所带来的经济负担相当。作为被忽视的热带疾病的重要成员之一,血吸虫病是一种公认的世界范围内的慢性寄生虫传染病,尤其是在热带和亚热带地区。全球约有超过两亿人感染血吸虫病,有超过六亿人处在被感染的边缘。目前形势不容乐观,而且临床上能够治疗所有种类血吸虫病的药物只有一种——吡喹酮(PZQ)。自上世纪七十年代引入吡喹酮用以治疗血吸虫病以来,吡喹酮就在不断经受耐药性的考验,并且有报道表示,实验室已分离得到耐药性血吸虫,而目前为止针对血吸虫病除了吡喹酮外没有其它备用药物是非常可怕的。吡喹酮对血吸虫成虫有很好的杀灭作用,但是它有一个致命的缺陷,那就是吡喹酮对血吸虫童虫活性很差,这可能就是它一直以来不能根治血吸虫病的根本原因。由于吡喹酮的作用机制尚不明确,因此很难合理设计出具有抗血吸虫活性的药物分子。本实验室在大量前期工作的基础上,筛选得到一个抗血吸虫病候选药物。论文通过对候选药物P96的合成方法进行工艺优化,从而达到降低成本,减少排污的目的。第二部分：糖原合成激酶3(GSK-3)最初仅被作为糖原代谢途径中的重要酶,随着人们对它认识的不断加深,发现该酶还可以调节一系列的细胞功能。糖原合成激酶有两种亚型,GSK-3α和GSK-3β。一些小分子化合物能够有效抑制GSK-3β的活性,从而展现出很广泛的临床应用前景,例如治疗神经退行性疾病,Ⅱ型糖尿病,哮喘,癌症,慢性炎症等一系列疾病。目前已经有很多关于GSK-3在各种疾病分子信号通路中作用的报道,本论文重点关注一类新的GSK-3抑制剂骨架,为了增加分子多样性及其活性,在分子中引入哌嗪环、硼酸酯类结构。以老年痴呆症中两种重要的酶为靶点,测试化合物对酶的抑制力,测定这类化合物的抗老年痴呆症活性。以MTT法对多种肿瘤细胞进行抗肿瘤活性筛选,针对其活性筛选结果,研究其构效关系(SARs),为以后开发出新型抗肿瘤药物提供结构修饰和优化的理论依据。
【关键词】：抗血吸虫病 候选药物 GSK-3抑制剂 构效关系
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 中文摘要10-12
• ABSTRACT12-14
• 缩略语词汇表14-15
• 第一章 前言15-29
• 第一节 抗血吸虫病研究15-21
• 1.1 血吸虫病简介15-16
• 1.2 我国血吸虫病现状16-17
• 1.3 血吸虫病药物治疗17-19
• 1.3.1 疫苗17-18
• 1.3.2 血吸虫病治疗药物18-19
• 1.3.2.1 Miracil A及其衍生物18
• 1.3.2.2 吡喹酮18-19
• 1.4 候选药物19-20
• 1.5 吡喹酮候选药物P96工艺优化立题依据20-21
• 第二节 GSK-3及其抑制剂研究21-29
• 2.1 GSK-3简介21-22
• 2.2 GSK-3抑制剂22-27
• 2.2.1 Hymenialdisine23
• 2.2.2 Paullones23-24
• 2.2.3 Indirubines颠玉红类24
• 2.2.4 Maleimides马来酰胺类24-25
• 2.2.5 毒蕈碱兴奋剂25
• 2.2.6 Thiadiazolidinones(TDZD)25-26
• 2.2.7 其它GSK-3抑制剂26-27
• 2.3 GSK-3抑制剂立题依据27-29
• 第二章 抗血吸虫病候选药物P96合成工艺优化29-41
• 第一节 工艺优化研究内容29-31
• 1.1 吡喹酮合成工艺29-30
• 1.2 候选药物P96合成工艺30-31
• 第二节 实验部分31-39
• 2.1 主要实验仪器31
• 2.2 实验试剂31-32
• 2.3 实验过程32-39
• 2.3.1 环戊甲酰氯的合成32
• 2.3.2 候选药物P96标准曲线的建立32-33
• 2.3.3 缚酸剂的选择33-34
• 2.3.4 氢氧化钠用量的优化34-35
• 2.3.5 无水碳酸钠用量的优化35-36
• 2.3.6 无水碳酸钠用量的进一步优化36-37
• 2.3.7 有机相与水相比例的优化37-38
• 2.3.8 确定最佳条件38-39
• 第三节 结果与讨论39-41
• 第三章 GSK-3抑制剂合成、活性研究41-65
• 第一节 研究内容41-43
• 1.1 目标分子的设计41-42
• 1.2 合成路线设计42-43
• 1.3 抗老年痴呆症活性测试43
• 1.4 抗肿瘤活性测试43
• 第二节 实验部分43-59
• 2.1 实验仪器43-44
• 2.2 实验材料44
• 2.3 合成步骤与谱图数据44-59
• 第三节 结果与讨论59-65
• 3.1 合成讨论59-60
• 3.2 抗老年痴呆活性测定60-61
• 3.3 抗肿瘤活性测定61-65
• 第四章 结论与展望65-67
• 参考文献67-79
• 附图79-141
• 致谢141-143
• 攻读硕士期间发表的论文143-144
• 附件144

【参考文献】

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1 雷正龙;郑浩;张利娟;朱蓉;徐志敏;许静;付青;王强;李石柱;周晓农;;2013年全国血吸虫病疫情通报[J];中国血吸虫病防治杂志;2014年06期

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本文编号：316061