负载多西他赛骨靶向树状聚合物纳米粒的制备及其抗肺癌骨转移瘤活性研究

发布时间：2021-04-28 01:46

　　近年来,我国肺癌的发病率和死亡率已位居癌症之首。骨骼是肺癌转移的好发部位之一,约30⁴0%的进展期肺癌会发生骨转移。肺癌骨转移大多为溶骨性破坏,在骨转移灶,肿瘤细胞分泌的多种细胞因子会上调细胞核因子κB受体配基（RANKL）的表达并抑制成骨细胞或骨细胞分泌骨保护素（OPG）,导致骨重吸收增加;而骨重吸收过程中,骨基质释放的多种生长因子又会刺激肿瘤细胞增殖,形成了骨重吸收与肿瘤生长之间的“恶性循环”。骨转移瘤会破坏骨质,导致高钙血症、严重的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫和骨髓发育不良等骨相关事件（SREs）,严重降低了肿瘤患者的生活质量。此外,由于骨组织的渗透性差、血流量低,传统的化疗方法很难奏效。多西他赛（DTX）为临床常用的紫杉醇类抗肿瘤药物,具有抗瘤谱广、活性高的特点。但DTX的水溶性低,骨靶向性差,限制了其在骨转移瘤治疗中的应用。纳米递送系统在提高药物溶解性和靶向性方面效果显著。因此,构建具有抗骨重吸收作用的骨靶向DTX纳米递药系统,对于肺癌骨转移瘤的治疗具有十分重要的意义。目的:以5代聚酰胺-胺树状聚合物（PAMAM G5.0）为药物载体,阿仑膦酸钠（ALN）... 

【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校

【文章页数】：114 页

【学位级别】：硕士

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英文摘要
前言
文献回顾
    1 肺癌骨转移瘤
    2 多西他赛
    3 树状聚合物
    4 透明质酸
    5 肿瘤微环境响应型递药系统
第一部分 负载多西他赛骨靶向树状聚合物 纳米粒的制备及表征
    1 材料
        1.1 仪器
        1.2 试剂
        1.3 细胞与动物
    2 方法
        2.1 ALN-PAMAM的合成及表征
        2.2 ALN-HA-PAMAM的合成及表征
        2.3 载药纳米粒处方及制备工艺的优化
        2.4 载药纳米粒的表征
        2.5 载药纳米粒的稳定性
        2.6 不同介质中载药纳米粒zeta电位的变化
        2.7 材料的安全性评价
        2.8 载药纳米粒的体外释药
        2.9 羟基磷灰石对纳米粒的吸附与解吸附
        2.10 纳米粒ALN脱落量的测定
        2.11 统计学方法
    3 结果
        3.1 ALN-PAMAM和ALN-HA-PAMAM的表征
        3.2 载药纳米粒处方及制备工艺的优化
        3.3 载药纳米粒的表征
        3.4 载药纳米粒的稳定性
        3.5 不同介质中载药纳米粒zeta电位的变化
        3.6 安全性评价
        3.7 载药纳米粒的体外释药
        3.8 羟基磷灰石对载药纳米粒的吸附与解吸附
        3.9 纳米粒ALN脱落量的测定
    4 讨论
第二部分 载药纳米粒的体外抗肿瘤活性及细胞摄取
    1 材料
        1.1 仪器
        1.2 试剂
        1.3 细胞
    2 方法
        2.1 载药纳米粒的细胞毒性
        2.2 A549细胞对载药纳米粒的摄取
        2.3 A549细胞对载药纳米粒的摄取机制
        2.4 RAW264.7细胞对载药纳米粒的摄取
        2.5 统计学方法
    3 结果
        3.1 载药纳米粒对A549细胞和MDA-MB-231细胞的细胞毒性
        3.2 A549细胞对载药纳米粒的摄取
        3.3 A549细胞对载药纳米粒的摄取机制
        3.4 RAW264.7细胞对载药纳米粒的摄取
    4 讨论
第三部分 载药纳米粒在肺癌骨转移瘤体外3D模型中的抗骨重吸收及抗肿瘤活性
    1 材料
        1.1 仪器
        1.2 试剂
        1.3 细胞与动物
    2 方法
        2.1 肺癌骨转移瘤体外3D模型的建立
        2.2 载药纳米粒对肺癌骨转移瘤体外3D模型中破骨细胞的影响
        2.3 载药纳米粒对肺癌骨转移瘤体外3D模型中肿瘤细胞的影响
        2.4 载药纳米粒对肺癌骨转移瘤体外3D模型中骨重吸收的影响
        2.5 统计学方法
    3 结果
        3.1 肺癌骨转移瘤体外3D模型的建立
        3.2 载药纳米粒对肺癌骨转移瘤体外3D模型中破骨细胞的影响
        3.3 载药纳米粒对肺癌骨转移瘤体外3D模型中肿瘤细胞的影响
        3.4 载药纳米粒对肺癌骨转移瘤体外3D模型中骨重吸收的影响
    4 讨论
第四部分 载药纳米粒的体内抗骨重吸收及抗骨转移瘤活性
    1 材料
        1.1 仪器
        1.2 试剂
        1.3 细胞与动物
    2 方法
        2.1 裸鼠肺癌骨转移瘤模型的建立
        2.2 载药纳米粒对裸鼠肺癌骨转移瘤的治疗作用
        2.3 载药纳米粒在荷瘤裸鼠体内的分布
        2.4 统计学方法
    3 结果
        3.1 载药纳米粒的抗肺癌骨转移瘤活性
        3.2 载药纳米粒的抗骨重吸收活性
        3.3 载药纳米粒在荷瘤裸鼠体内的分布
        3.4 载药纳米粒的体内安全性
    4 讨论
小结
参考文献
个人简历和研究成果
致谢



本文编号：3164561