左旋班布特罗的临床药代动力学及其代谢产物研究
发布时间：2017-04-20 01:00
本文关键词：左旋班布特罗的临床药代动力学及其代谢产物研究，，由笔耕文化传播整理发布。
【摘要】：左旋班布特罗是消旋班布特罗的优对映体,在体内被丁酰胆碱酯酶催化生成中间代谢产物单胺班布特罗,再进一步水解生成有药理活性的特布他林而发挥抗哮喘的作用,目前该药物已申报进入临床I期。本文建立了快速、灵敏的UPLC-MS/MS定量分析方法同时测定人血浆和尿液中左旋班布特罗、单胺班布特罗和特布他林的浓度,成功地应用于左旋班布特罗I期临床药代动力学研究。并采用UPLC-TQ/MS和UPLC-QTOF/MS联用技术对左旋班布特罗在人体内的代谢产物进行了初步的分析与鉴定。主要研究内容如下:(1)首次建立了同时测定人血浆和尿液中左旋班布特罗、单胺班布特罗和特布他林浓度的UPLC-MS/MS法,并进行了系统的方法学验证,血浆样品检测中三种组分的线性范围均为10.00-5000 pg/m L,定量下限为10.00 pg/m L,尿液样品检测中左旋班布特罗的线性范围为10.00-8000 pg/m L,单胺班布特罗和特布他林线性范围为0.1000-80.00 ng/m L,标准曲线线性关系良好,日内和日间精密度RSD㩳13%,准确度RE㩳9%,该方法灵敏度高,选择性好,方法学验证的各项指标结果均符合要求。(2)采用上述UPLC-MS/MS法对单剂量(2.5 mg,5 mg,10 mg)和多剂量(5 mg)口服左旋盐酸班布特罗片后血浆及尿液中的左旋班布特罗、单胺班布特罗和特布他林的浓度进行了测定。使用DAS2.11软件进行房室模型拟合并计算药代动力学参数,结果表明,三种组分在体内的药代动力学过程均符合二室模型,特布他林呈线性药代动力学特征,高浓度单胺班布特罗的产生使得活性药物特布他林在体内缓慢释放,血浆浓度能够长时间维持在较高水平;原型药物左旋班布特罗在尿液中累计排泄率为0.71±5.9%。(3)采用UPLC-TQ/MS和UPLC-QTOF/MS联用技术,并结合MetabolynxXS软件对左旋班布特罗在人体内的代谢产物进行了分析,共检测到包括单胺班布特罗和特布他林在内的12种代谢产物,在血浆中检测到4种,尿液中检测到12种,与已有文献对比,新发现3种可能代谢产物。左旋班布特罗在人体内的主要代谢途径是水解、氧化、去甲基化、硫酸和葡萄糖醛酸结合。
【关键词】：左旋班布特罗 临床药代动力学 尿液排泄 代谢产物
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R969.1
【目录】：
- 摘要5-6
- ABSTRACT6-11
- 缩略词表11-12
- 第一章 绪论12-23
- 1.1 药代动力学研究12-14
- 1.1.1 房室模型12-13
- 1.1.2 药代动力学参数13-14
- 1.2 药物代谢研究14-15
- 1.3 生物样品的液相色谱质谱联用技术15-18
- 1.3.1 质谱电离方式15-16
- 1.3.2 质量分析器16-17
- 1.3.3 生物样品前处理17-18
- 1.4 研究背景、意义和内容18-23
- 1.4.1 研究背景18-21
- 1.4.2 研究意义21
- 1.4.3 研究内容21-23
- 第二章 人血浆和尿液中左旋班布特罗及代谢物UPLC-MS/MS方法的建立及确证23-64
- 2.1 引言23-24
- 2.2 仪器与试剂24-25
- 2.2.1 实验仪器与试剂24-25
- 2.2.2 标准对照品25
- 2.3 实验方法25-34
- 2.3.1 常用溶液的配制25-27
- 2.3.2 样品的预处理27-29
- 2.3.3 分析方法的建立29-30
- 2.3.4 方法学验证30-33
- 2.3.5 HILIC柱分离机理探讨33-34
- 2.5 结果与讨论34-62
- 2.5.1 内标物的选择34-35
- 2.5.2 血浆样品预处理35-37
- 2.5.3 方法学验证37-57
- 2.5.4 HILIC柱分离机理探讨57-62
- 2.6 本章小结62-64
- 第三章 左旋班布特罗临床药代动力学研究64-80
- 3.1 引言64
- 3.2 仪器与试剂64
- 3.3 实验方法64-66
- 3.3.1 受试制剂64
- 3.3.2 受试者64
- 3.3.3 实验方案64-65
- 3.3.4 临床样品的采集65
- 3.3.5 临床样品的制备与测定65-66
- 3.4 统计分析66
- 3.5 结果与讨论66-78
- 3.5.1 临床药代动力学研究66-78
- 3.5.2 左旋班布特罗及代谢物尿液排泄研究78
- 3.6 本章小结78-80
- 第四章 人血浆和尿液中左旋班布特罗代谢产物研究80-115
- 4.1 引言80
- 4.2 仪器与试剂80-81
- 4.2.1 实验仪器80
- 4.2.2 试剂与标准品80-81
- 4.3 实验方法81-84
- 4.3.1 左旋班布特罗在人尿液中的代谢产物研究81-83
- 4.3.2 左旋班布特罗在人血浆中的代谢产物研究83-84
- 4.4 结果与讨论84-114
- 4.4.1 左旋班布特罗、单胺班布特罗及特布他林质谱裂解特征84-88
- 4.4.2 尿液中左旋班布特罗代谢产物研究88-110
- 4.4.3 血浆中左旋班布特罗代谢产物研究110-112
- 4.4.4 左旋班布特罗在人体内的代谢途径112-114
- 4.5 本章小结114-115
- 结论与展望115-117
- 结论115-116
- 创新之处116
- 展望116-117
- 参考文献117-127
- 攻读硕士学位期间取得的研究成果127-128
- 致谢128-129
- 附件129
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前3条
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中国博士学位论文全文数据库 前1条
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1 刘慧;班布特罗左旋异构体对动物哮喘模型的药理学研究[D];扬州大学;2010年
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本文编号：317514
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