琥珀酸美托洛尔的合成工艺研究

发布时间：2017-04-20 03:11

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【摘要】：美托洛尔是一种选择性的p1受体阻滞剂,对心脏有高度选择性,而且不影响糖、脂类代谢。美托洛尔给药后可被迅速吸收,在整个胃肠道均能被广泛吸收,包括结肠。琥珀酸美托洛尔是美托洛尔的琥珀酸盐,其具有治疗高血压,心绞痛,伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭的功效。非洛地平和美托洛尔联合应用既有协同作用又有累加作用,而且可以消除彼此所引起的反调节机制：美托洛尔可以缓和由非洛地平所致的心率加快,非洛地平又可以逆转由于美托洛尔所引起的外周血管收缩作用,并可以防止心率过缓。美托洛尔和非洛地平低剂量联合应用时,用于治疗各类高血压和稳定型心绞痛等心血管疾病的治疗效果,已经获得广泛认可,其治疗效果和安全性明显要优于单一用药,并且对于存在多种危险因素和并存疾病的患者有较好的效果。琥珀酸美托洛尔原料药制备的现有技术中,生产操作大多较为复杂,而且其工艺中涉及使用高毒性的有机试剂,将会产生大量废液难以回收利用,需要进行特殊处理,大大增加其生产成本,否则严重污染环境。本研究对现有的琥珀酸美托洛尔原料药制备工艺进行适当改进,对各步反应所用的试剂、溶剂、催化剂、投料当量、加料方式、反应时间、反应温度等条件进行改进,优化影响工艺的关键参数,得到其制备工艺的最优路线：以对-(2-甲氧乙基)-苯酚为起始原料,与环氧氯丙烷进行酚醚化反应得到3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1,2-环氧丙烷,与异丙胺进行氨化反应得到美托洛尔,再与琥珀酸在有机溶剂中成盐即可制得琥珀酸美托洛尔。所得琥珀酸美托洛尔纯度在99%以上,总收率约55%。本方法操作简便,条件温和,环保高效,所得产品纯度高、收率高,适合工业化绿色生产。
【关键词】：琥珀酸美托洛尔 β_1受体阻断剂 合成
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要8-9
• ABSTRACT9-10
• 第一章 立题目的与依据10-15
• 第二章 琥珀酸美托洛尔的工艺路线筛选和工艺优化15-31
• 2.1 基本信息15
• 2.2 工艺路线的选择15-17
• 2.3 仪器与试剂17
• 2.4 工艺路线筛选17-20
• 2.5 工艺优化20-27
• 2.5.1 中间体Ⅰ3-[4-(2-甲氧乙基)-苯氧基]-1,2-环氧丙烷的制备工艺优化20-23
• 2.5.2 中间体Ⅱ1-异丙氨基-3-[4-(2-甲氧乙基)-苯氧基]-2-丙醇的制备工艺优化23-25
• 2.5.3 琥珀酸美托洛尔粗品的制备工艺优化25-26
• 2.5.4 琥珀酸美托洛尔的精制26-27
• 2.6 关键质控标准27-31
• 2.6.1 中间体Ⅱ质量标准28
• 2.6.2 琥珀酸美托洛尔粗品质量标准28-29
• 2.6.3 琥珀酸美托洛尔原料药质量标准29-31
• 第三章 小试及小试放大工艺验证31-38
• 3.1 小试工艺路线描述31-33
• 3.2 合成路线图33
• 3.3 小试实验数据汇总33
• 3.4 实验室三批放大合成33-36
• 3.4.1 中间体3-[4-(2-甲氧乙基)-苯氧基]-1,2-环氧丙烷的制备34
• 3.4.2 1-异丙氨基-3-[4-(2-甲氧乙基)-苯氧基]-2-丙醇的制备34
• 3.4.3 琥珀酸美托洛尔的制备34-35
• 3.4.4 琥珀酸美托洛尔的精制35
• 3.4.5 实验室放大数据总结35-36
• 3.5 工艺流程图36-37
• 3.6 废物及溶剂的回收处理37-38
• 第四章 讨论38-39
• 参考文献39-40
• 攻读硕士学位期间已发表论文40-41
• 致谢41-42
• 附图1：结构确证图谱42-56
• 附图2：小试放大三批检测结果图谱56-67
• 学位论文评阅及答辩情况表67

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本文编号：317765