新型抗阿尔茨海默症金属离子鳌合剂的设计与合成

发布时间：2017-04-20 08:16

  本文关键词：新型抗阿尔茨海默症金属离子鳌合剂的设计与合成，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：在全世界超过65岁的人群中,每年有2400万人患阿尔茨海默症(AD), AD现己成为全球第四大致死的疾病。尽管AD被发现已经有一百多年的历史,但是如今仍然缺乏对AD有效的治疗药物。在过去的几十年中,人们越来越关注其发病机理以及治疗方法。特别是“一药物多靶点”治疗方案的提出使得靶向药物的研究得到了长足的发展。尽管AD的发病机理尚不明确,在目前的较多学说中,最为广泛的一种学说认为AD与病人脑中相关蛋白的折叠和聚集,低水平的乙酰胆碱,氧化应激,金属离子稳态失衡和神经炎症等有关。神经纤维缠结和老年斑被认为是AD的主要标志,分别是由tau蛋白和淀粉样蛋白(AB)的聚集引起。在过去的几年中,研究证明,患者脑内不正常水平的Cu2+, Zn2+和Fe3+会引起蛋白质的沉积和氧化应激反应。因此,利用金属离子失衡来治疗AD是一个有吸引力和富有挑战的策略。如今,有越来越多的研究人员致力于研制多功能金属离子螯合剂。本论文首先从结构、性质、应用等方面综述了近几年人们对AD治疗药物的研究情况,并在文献综述的基础上,根据“一分子多靶点”的药物设计原则,以去铁斯诺、他克林和8-羟基喹啉作为先导化合物设计并合成了3个系列共7个目标化合物。所有目标化合物都经过核磁共振氢谱碳谱、红外和质谱的确定。论文中测试了化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性,金属离子螫合能力以及抗氧化活性等。通过实验发现,TD系列衍生物具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物TDa和TDc的抑制活性比阳性对照药他克林(TAC)高,化合物TD。具有最好的神经保护能力,同时具有最小的细胞毒性。另外,除DEF外的6个化合物对Fe3+和(或)Cu2+具有较好的螯合能力。本论文工作为进一步研究该类化合物,发现高活性的金属离子螫合剂提供了指导。
【关键词】：阿尔茨海默症 淀粉样蛋白 金属螯合剂 抑制乙酰胆碱酯酶
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 前言8-10
• 第一章 多功能金属离子鳌合剂研究概况10-25
• 1.1 AD的发病机制—淀粉样蛋白学说10-12
• 1.2 多功能金属离子鳌合剂的设计策略12-14
• 1.2.1 药物发现中的新模式：“一分子多靶点”12-13
• 1.2.2 对类药性和透过血脑屏障的能力的评价13-14
• 1.3 AD治疗药物研究现状14-25
• 1.3.1 用于AD治疗的第一代铁鳌合剂14-15
• 1.3.2 用于AD治疗的第二代铁鳌合剂15-25
• 1.3.2.1 增强细胞吸收和穿越血脑屏障的能力15-17
• 1.3.2.2 激活前药抵抗氧化应激17-19
• 1.3.2.3 螯合剂-抗氧化剂杂化分子19-21
• 1.3.2.4 靶向作用于AB的螯合剂21-22
• 1.3.2.5 具有酶抑制活性的金属螯合剂22-25
• 第二章 金属离子鳌合剂的设计以及合成25-32
• 2.1 目标化合物的设计25-28
• 2.1.1 掩蔽的金属离子鳌合剂DBP的设计25-26
• 2.1.2 TD双靶点金属离子鳌合剂的设计26-27
• 2.1.3 FHQ双靶点金属离子鳌合剂的设计27-28
• 2.2 目标化合物的合成28-32
• 2.2.1 试剂来源28-29
• 2.2.2 DBP合成路线29
• 2.2.3 TD衍生物的合成路线29-31
• 2.2.4 FHQ合成路线31-32
• 第三章 化学实验部分32-41
• 3.1 化合物DBP的合成32-33
• 3.2 化合物TD_(a-e)的合成33-39
• 3.3 FHQ的合成39-41
• 第四章 实验结果讨论41-44
• 4.1 DBP的合成讨论41
• 4.2 TD衍生物的合成讨论41-42
• 4.3 FHQ的合成讨论42-44
• 第五章 目标化合物的活性检测44-61
• 5.1 DBP的紫外分析结果44-45
• 5.1.1 实验步骤44
• 5.1.2 实验结果分析44-45
• 5.2 TD类化合物药理活性分析45-57
• 5.2.1 目标化合物对PC12细胞的体外活性实验45-49
• 5.2.1.1 PC12细胞概述45
• 5.2.1.2 MTT实验原理45-46
• 5.2.1.3 细胞选择和培养46
• 5.2.1.4 药物的MTT试验方法46
• 5.2.1.5 细胞测试结果及数据处理46-48
• 5.2.1.6 实验结果讨论48-49
• 5.2.2 牛乙酰胆碱酯酶抑制活性(bAChEi)49-53
• 5.2.2.1 实验原理49-50
• 5.2.2.2 实验方法50-51
• 5.2.2.3 分子对接计算51-53
• 5.2.2.4 实验结果及数据处理53
• 5.2.2.5 实验结果讨论53
• 5.2.3 抗氧化活性53-55
• 5.2.3.1 DPPH自由基概述53
• 5.2.3.2 抗氧化剂的DPPH自由基清除原理53-54
• 5.2.3.3 实验方法54-55
• 5.2.3.4 实验数据及处理结果55
• 5.2.3.5 实验结果讨论55
• 5.2.4 透过血脑屏障效果55
• 5.2.5 金属螯合能力55-57
• 5.2.5.1 实验方法55-56
• 5.2.5.2 实验数据及处理56-57
• 5.2.5.3 实验结果讨论57
• 5.3 FHQ药理活性分析57-61
• 5.3.1 目标化合物对PC12细胞的体外活性实验57-59
• 5.3.1.1 MTT实验步骤57
• 5.3.1.2 细胞测试结果及数据处理57-59
• 5.3.1.3 实验结果讨论59
• 5.3.2 金属螯合能力59-61
• 5.3.2.1 实验方法59
• 5.3.2.2 实验数据及处理59-60
• 5.3.2.3 实验结果讨论60-61
• 第六章 论文总结61-62
• 致谢62-63
• 参考文献63-73
• 附录Ⅰ：目标化合物IR和~1H-NMR图谱73-80
• 附录Ⅱ：硕士期间发表的论文及成果80

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