一类血管紧张素转化酶抑制剂类似物的设计、合成与活性研究

发布时间：2017-04-20 11:09

  本文关键词：一类血管紧张素转化酶抑制剂类似物的设计、合成与活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：新型血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的开发一直是抗高血压药物研发领域的研究热点。本论文基于中药的“君臣佐使”配伍理论,依据“组合中药分子化学”的研究策略,将“君”“臣”“佐”“使”分子库中的药效小分子通过一定的化学键拼合,设计、合成了一系列较为系统的抑制ACE酶活性的化合物。脯氨酸是一系列ACEI药物分子的核心结构；丹参在中药降压组方中应用非常广泛,丹参素作为其活性物质发挥着重要作用；冰片作为芳香开窍类药物具有引经、开窍的作用。本论文选用“君”分子脯氨酸、“臣”分子库中的丹参素、“佐”分子库中的丙氨酸、“使”分子库中的脂溶性冰片和水溶性N-甲基哌嗪,通过不同组合方式进行化学拼合,合成了一系列目标化合物,并进行体外和体内抑制ACE酶活性的测试。本文分四章内容进行介绍：第一章,对高血压及西药降压药、中药降压药、中西药结合降压药和ACEI进行整体概述,并简述了“组合中药分子化学”的研究策略。第二章,基于“君臣佐使”配伍理论,依据“组合中药分子化学”的研究策略,构建ACEI类似物的设计思路。第三章,目标化合物的合成路线设计与合成。合成了脂溶性“君-臣-佐-使”(丹参素-Ala-Pro-.冰片)、水溶性“君-臣-佐-使”(丹参素-Ala-Pro-N-甲基哌嗪)、“君-臣-佐”(丹参素-Ala-Pro)、“君-臣-使”(丹参素-Pro-冰片)、脂溶性“君-佐-使”(Ala-Pro-冰片)、水溶性“君-佐-使”(Ala-Pro-N-甲基哌嗪)、“君-佐”(Ala-Pro)、“君-臣”(丹参素-Pro)、“君-使”(Pro-冰片)等不同组合的、较为系统的9个目标化合物及11个中间体,并用1H NMR、13C HMR、MS对化合物进行了结构表征。第四章,对所合成的化合物进行体外、体内抑制ACE酶活性的研究,发现9个目标化合物对ACE酶有不同程度的抑制作用。在外周系统(肾)中,水溶性“君-臣-佐-使”化合物对ACE的抑制作用较好于脂溶性“君-臣-佐-使”化合物,并且“臣”、“佐”、“使”各分子基团对整体药物分子抑制ACE酶活性的贡献程度也有所不同,其中“臣”分子基团的贡献作用较为明显。
【关键词】：“君臣佐使”配伍 组合中药分子化学 血管紧张素转化酶抑制剂 设计与合成 活性研究
【学位授予单位】：西北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-11
• 第一章 绪论11-27
• 1.1 研究背景11-12
• 1.2 降压药的简介12-21
• 1.2.1 西药降压13-18
• 1.2.2 中药降压18-20
• 1.2.3 中西药结合降压20-21
• 1.3 血管紧张素转化酶抑制剂的研究21-23
• 1.3.1 血管紧张素转化酶抑制剂的起源与发展21-22
• 1.3.2 血管紧张素转化酶抑制剂的作用机制22-23
• 1.4 “组合中药分子化学”的简介23-25
• 1.4.1 “君臣佐使”配伍23-24
• 1.4.2 “君使”药对研究简介24
• 1.4.3 “组合中药分子化学”的提出24-25
• 1.5 本论文研究内容25-26
• 1.6 本论文研究意义26-27
• 第二章 血管紧张素转化酶抑制剂类似物分子的设计研究27-32
• 2.1 血管紧张素转化酶抑制剂的药物分子结构分析27-28
• 2.2 依据“组合中药分子化学”的血管紧张素转化酶抑制剂类似物的设计28-30
• 2.3 “君”“臣”“佐”“使”分子基团对整体药物分子的影响30-31
• 2.4 本章小结31-32
• 第三章 血管紧张素转化酶抑制剂类似物分子的合成32-54
• 3.1 目标化合物合成路线设计32-34
• 3.2 合成实验仪器与试剂34-35
• 3.3 目标化合物的合成35-43
• 3.4 分析方法43
• 3.4.1 HPLC分析方法43
• 3.4.2 LC-MS分析方法43
• 3.5 合成实验结果与讨论43-54
• 3.5.1 合成实验结果43-49
• 3.5.2 本章讨论49-54
• 第四章 血管紧张素转化酶抑制剂类似物分子的活性研究54-62
• 4.1 体外活性的测试54-57
• 4.1.1 体外活性实验原理54
• 4.1.2 体外活性实验材料与方法54-55
• 4.1.3 实验结果与讨论55-57
• 4.2 体内活性的测试57-62
• 4.2.1 体内活性实验原理57
• 4.2.2 体内活性实验材料和方法57-59
• 4.2.3 实验结果与讨论59-62
• 结论与展望62-63
• 结论62
• 展望62-63
• 参考文献63-70
• 附录70-96
• 攻读硕士学位期间取得的学术成果96-98
• 致谢98

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本文编号：318526