Rocilinostat的合成工艺研究及具分支型Cap结构的HDAC抑制剂的设计、合成与活性评价

发布时间：2021-05-14 02:40

　　表观遗传学调控是一种翻译后修饰调控,它是一种不涉及DNA序列改变但是可遗传的调控方式,与细胞增殖、分化和凋亡关系密切。组蛋白的共价修饰可调节染色质的状态,进而影响基因的表达,因而在表观遗传学调控中占有重要地位。组蛋白乙酰化修饰是组蛋白共价修饰的重要方式之一,由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）协同控制。至今,已有4类18种哺乳动物HDAC 得到确认:Class Ⅱ（HDAC 1～3,8）、Class Ⅱ（Ⅱa:HDAC 4,5,7,9 和 Ⅱb:HDAC6,10）、Ⅲ 类（SIRT1～7）和 Class Ⅳ（HDAC11）。当前研究表明 HDAC 各亚型在多种疾病的发生和发展过程中关系密切,如肿瘤、神经退行性疾病、炎症、心脏疾病等,因而成为药物研发的重要靶点。目前已有伏立诺他、罗米地辛、帕比司它、贝利斯它和西达本胺等五个HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物,获得FDA或CFDA的上市批准,此外还有一批HDACIs处于不同阶段的临床研究中。但是这些抑制剂大多是广谱或多亚型选择性的,因而可能具有一些由广谱抑制剂造成的副作用。Rocilinostat（研发代码ACY-121... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：100 页

【学位级别】：硕士

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摘要
ABSTRACT
符号说明(Abbreviations)
第一章 前言
    1.1 组蛋白去乙酰化酶
    1.2 组蛋白去乙酰化酶的生物学功能
        1.2.1 HDACs调节基因转录
        1.2.2 HDACs调节细胞凋亡
        1.2.3 HDACs与DNA损伤修复
        1.2.4 HDACs调控细胞周期
    1.3 HDACs和肿瘤
    1.4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
        1.4.1 HDACIs的药效团模型
        1.4.2 选择性HDACIs
第二章 Rocilinostat的合成工艺研究
    2.1 Rocilinostat研究背景
    2.2 Rocilinostat的合成方法
    2.3 Rocilinostat的合成工艺研究
        2.3.1 Rocilinostat工艺优化思路
        2.3.2 Rocilinostat的合成工艺优化
    2.4 结果与讨论
第三章 具分支型Cap结构的HDAC抑制剂的设计与合成
    3.1 化合物的设计思路
    3.2 目标化合物的合成
        3.2.1 目标化合物的合成路线
        3.2.2 实验材料及仪器
        3.2.3 目标化合物的合成及结构确证
第四章 目标化合物的活性评价
    4.1 HDACs体外抑酶实验
        4.1.1 实验原理
        4.1.2 实验材料与仪器
        4.1.3 实验方法
        4.1.4 抑酶活性结果和构效关系讨论
    4.2 肿瘤细胞抗增殖实验
        4.2.1 实验原理
        4.2.2 实验材料与仪器
        4.2.3 实验方法
        4.2.4 体外抗肿瘤细胞增殖活性结果及讨论
    4.3 HDACs亚型选择性实验
        4.3.1 实验原理及实验方法
        4.3.2 结果和讨论
    4.4 化合物的分子对接研究
第五章 总结与展望
附录: 目标产物的~1H NMR和~(13)C NMR图谱
参考文献
致谢
研究生期间发表文章
学位论文评阅及答辩情况表



本文编号：3185111