氧化还原响应性高分子纳米药物的设计及其抗肿瘤研究

发布时间：2021-05-17 18:23

　　肿瘤微环境响应性纳米药物的出现极大改善了大多数化疗药物体内循环时间短、靶向性差、药物利用率低、机体毒性大等问题,并且显著增加了药物的肿瘤部位特异性释放,提升了药效。然而,纳米药物本身较低的肿瘤细胞摄取能力和较差的肿瘤组织渗透能力仍然制约着药效的发挥。基于细胞毒性药物通过进入肿瘤细胞的“近程杀伤”机制,与血管阻断剂通过破坏肿瘤脉管系统,阻断肿瘤内部的营养和氧气供应导致其坏死的“远程杀伤”机制,本论文基于氧化还原响应性高分子纳米载药体系,分别设计了“近程强化”、“远程杀伤”与“时空协同”三种肿瘤治疗策略:1)制备了新型活性氧（ROS）响应性高分子纳米载体,并担载具有增强的细胞摄取能力的改性模型药物与细胞毒性药物,实现对肿瘤组织选择性的近程强化攻击。通过将模型药物罗丹明B（RhoB）与细胞毒性药物10-羟基喜树碱（HCPT）进行胍基化改性,以改善其细胞摄取能力,并利用具有良好生物相容性的聚（谷氨酸）接枝聚（乙二醇）材料（PLG-g-mPEG）键合羟甲基苯硼酸频哪醇酯（HAPE）,得到ROS响应性纳米载体PLG-g-mPEG/HAPE,在疏水相互作用、氢键作用与π-π堆积相互作用这三重作用的叠... 

【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：125 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第1章 绪论
    1.1 癌症
        1.1.1 癌症现状及趋势
        1.1.2 癌症的治疗手段
        1.1.3 化学治疗发展
    1.2 纳米药物发展
        1.2.1 纳米载体
        1.2.2 生物相容性高分子材料
        1.2.3 pH敏感响应性纳米药物
        1.2.4 温度敏感响应性纳米药物
        1.2.5 酶敏感响应性纳米药物
        1.2.6 乏氧敏感响应性纳米药物
        1.2.7 谷胱甘肽敏感响应性纳米药物
        1.2.8 活性氧敏感响应性纳米药物
    1.3 细胞毒性药物
        1.3.1 阿霉素
        1.3.2 10-羟基喜树碱
        1.3.3 和厚朴酚
    1.4 高分子血管阻断剂
        1.4.1 血管对肿瘤生长的影响
        1.4.2 血管阻断剂
        1.4.3 高分子血管阻断剂
    1.5 本论文立题依据及研究内容
        1.5.1 立题依据
        1.5.2 研究内容
第2章 活性氧响应性纳米粒子增加肿瘤富集与细胞摄取
    2.1 引言
    2.2 实验部分
        2.2.1 材料与试剂
        2.2.2 仪器和表征
        2.2.3 细胞及动物培养
        2.2.4 ROS响应性纳米载体的制备
        2.2.5 胍基化罗丹明B的合成
        2.2.6 纳米粒子基本性质测试
        2.2.7 体外释放测试
        2.2.8 细胞培养与细胞摄取检测
        2.2.9 组织离体成像表征
    2.3 结果讨论
        2.3.1 ROS响应性纳米载体的制备表征
        2.3.2 胍基化罗丹明B的合成表征
        2.3.3 纳米药物基本性质表征
        2.3.4 体外释放表征
        2.3.5 细胞摄取表征
        2.3.6 体内分布表征
    2.4 本章小结
第3章 活性氧响应性纳米载体担载细胞内吞能力强化的改性药物近程治疗结肠癌
    3.1 引言
    3.2 实验部分
        3.2.1 材料与试剂
        3.2.2 仪器和表征
        3.2.3 细胞及动物培养
        3.2.4 ROS响应性纳米载体的制备
        3.2.5 10-羟基喜树碱前药的合成
        3.2.6 PgP-HA/HCPT-Gu纳米药物的制备
        3.2.7 苯硼酸频哪醇酯稳定性测试
        3.2.8 体外敏感释放测试
        3.2.9 细胞摄取表征
        3.2.10 体外细胞毒性实验
        3.2.11 药代动力学实验
        3.2.12 抑瘤实验
        3.2.13 H&E染色
        3.2.14 TUNEL染色
    3.3 结果讨论
        3.3.1 响应性纳米载体的制备表征
        3.3.2 10-羟基喜树碱前药的合成表征
        3.3.3 PgP-HA/HCPT-Gu NPs的制备
        3.3.4 纳米药物粒径和稳定性表征
        3.3.5 体外敏感释放表征
        3.3.6 细胞摄取表征
        3.3.7 细胞毒性实验
        3.3.8 药代动力学表征
        3.3.9 抑瘤实验
        3.3.10 H&E及TUNEL染色
    3.4 本章小结
第4章 谷胱甘肽响应性高分子血管阻断剂远程打击治疗乳腺癌
    4.1 引言
    4.2 实验部分
        4.2.1 材料与试剂
        4.2.2 仪器和表征
        4.2.3 细胞及动物培养
        4.2.4 聚(α-硫辛酸)的制备
        4.2.5 GSH响应性纳米载体的制备
        4.2.6 PALA-g-mPEG/CA4制备
        4.2.7 稳定性及GSH响应性测试
        4.2.8 体外敏感释放测试
        4.2.9 药代动力学实验
        4.2.10 细胞毒性实验
        4.2.11 多光谱光声层析成像测试
        4.2.12 CA4在肿瘤中的富集测试
        4.2.13 CD31免疫组化染色
        4.2.14 抑瘤实验
        4.2.15 H&E染色
    4.3 结果讨论
        4.3.1 PALA-g-mPEG/CA4的制备和表征
        4.3.2 PALA-g-mPEG/CA4的稳定性和GSH响应性
        4.3.3 体外敏感释放表征
        4.3.4 药代动力学表征
        4.3.5 细胞毒性实验表征
        4.3.6 多光谱光声层析成像表征
        4.3.7 CA4肿瘤富集表征
        4.3.8 CD31的免疫组化染色
        4.3.9 抑瘤实验
        4.3.10 H&E染色
    4.4 本章小结
第5章 谷胱甘肽响应性纳米载体键合两种药物的缀合物协同治疗乳腺癌
    5.1 引言
    5.2 实验部分
        5.2.1 材料与试剂
        5.2.2 仪器和表征
        5.2.3 细胞与动物培养
        5.2.4 HNK-DMXAA药物缀合物合成
        5.2.5 PALA-g-mPEG高分子载体制备
        5.2.6 H-D NPs纳米药物合成
        5.2.7 Zeta电位和GSH响应性测试
        5.2.8 体外敏感释放测试
        5.2.9 细胞毒性实验
        5.2.10 抑瘤实验
        5.2.11 H&E染色
        5.2.12 CD31免疫组化染色
    5.3 结果讨论
        5.3.1 HNK-DMXAA药物缀合物合成
        5.3.2 PALA-g-mPEG的合成
        5.3.3 H-D NPs纳米药物的制备
        5.3.4 Zeta电位与GSH响应性表征
        5.3.5 体外敏感释放表征
        5.3.6 细胞毒性实验表征
        5.3.7 抑瘤实验
        5.3.8 H&E染色
        5.3.9 CD31染色
    5.4 本章小结
第6章 全文总结和展望
    6.1 全文总结
    6.2 展望
参考文献
致谢
在读期间发表的学术论文与取得的其他研究成果


【参考文献】：
期刊论文
[1]基于亚胺硼酸盐和硼酸酯键的可注射自修复水凝胶及其多重响应性能研究[J]. 丁晓亚,王宇,李杲,肖春生,陈学思.  高分子学报. 2019(05)
[2]用于肿瘤治疗的酶/pH敏感的支化聚合物–阿霉素偶联物（英文）[J]. 陈凯,廖爽斯,郭仕伟,张虎,蔡豪,龚启勇,顾忠伟,罗奎.  Science China Materials. 2018(11)



本文编号：3192226