抗肝癌新药德氮吡格衍生物的设计与合成研究

发布时间：2021-05-24 18:45

　　肝癌是一种慢性非传染性疾病,全球肝癌患病数呈逐年上升的趋势。现有抗肝癌药物在杀伤肝癌细胞时也影响正常细胞的生理功能,例如,可产生骨髓抑制、肝毒性、肾毒性和心脏毒性等副作用,加之耐药性等问题现已成为限制抗肝癌药物临床应用的主要原因。德氮吡格（Tetrazanbigen,TNBG）是具有创新构型的氮杂甾烷类非细胞毒性抗肝癌新药,于2001年获得中国发明专利授权。本课题组前期体外实验研究表明,TNBG对实体肝癌瘤细胞具有良好的抗肝癌活性;体内实验也证实TNBG能显著延长荷瘤小鼠和荷瘤兔生存期,尽管TNBG体内外药效学实验都显示TNBG具有良好的发展前景,然而由于TNBG的水溶性较差,不易制成口服或静脉制剂,降低化合物暴露量,影响药效发挥,限制了其成药性。本文以基于脂毒性的抗肝癌化合物TNBG为先导化合物,在TNBG A环上引入亲水性的基团,并进行构效关系研究,期望得到高效、低毒、具有良好成药性的抗肝癌候选分子。现将本文研究工作总结如下:1.以对甲氧基苯乙胺为起始原料,经酰化、烃化、环合、还原和肼解五步合成对甲氧基ATIQ;以邻苯二胺与草酸为起始原料,经环合、氯代两步合成DCQX;对甲氧基AT... 

【文章来源】：重庆医科大学重庆市

【文章页数】：81 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
英汉缩略语名词对照
符号说明
摘要
ABSTRACT
前言
第一部分 TNBG衍生物的合成
    1 合成路线设计
    2 试剂与仪器
        2.1 试剂
        2.2 仪器
    3 相关化合物的合成
        3.1 化合物Ⅰ的合成
        3.2 化合物Ⅱ的合成
        3.3 化合物Ⅲ的合成
        3.4 化合物Ⅳ的合成
        3.5 化合物Ⅴ的合成
        3.6 化合物Ⅵ的合成
        3.7 化合物Ⅶ的合成
    4 TNBG衍生物的合成
        4.1 衍生物T-1的合成
        4.2 衍生物T-2的合成
        4.3 衍生物T-3的合成
        4.4 衍生物T-5的合成
    5 小结
第二部分 TNBG衍生物溶解度的测定
    1 仪器与试剂
        1.1 仪器
        1.2 试剂
    2 方法
        2.1 溶剂预饱和及样品制备
        2.2 紫外吸收条件及标准曲线的建立
        2.3 TNBG衍生物logP值的测定
        2.4 TNBG衍生物溶解度的测定
    3 实验结果
        3.1 紫外吸收的实验结果
        3.2 线性拟合的实验结果
        3.3 精密度实验结果
        3.4 重复性实验结果
        3.5 TNBG衍生物logP值的测定结果
        3.6 TNBG衍生物溶解度的测定结果
    4 小结
第三部分 TNBG衍生物的IC_(50)值的测定
    1 实验材料
        1.1 仪器
        1.2 试剂
        1.3 实验细胞
        1.4 实验药品
        1.5 TNBG衍生物储备液和工作液的配制
    2 实验方法
        2.1 实验分组
        2.2 细胞接种
        2.3 药物处理
        2.4 CCK-8法测定
        2.5 半数抑制浓度(IC_(50)值)的计算
    3 实验结果
    4 小结
第四部分 苯并噻唑合成新方法的探究
    1 结果与讨论
        1.1 反应最佳条件的筛选
        1.2 衍生物的合成
        1.3 机制推测
    2 含苯并噻唑结构化合物的合成
        2.1 化合物3a的合成
        2.2 化合物3b-3n的合成
    3 小结
全文总结
参考文献
附图
文献综述
    参考文献
致谢
攻读硕士学位期间发表的学术论文


【参考文献】：
期刊论文
[1]肿瘤脂代谢异常和脂代谢调节治疗[J]. 缪明永,石汉平.  肿瘤代谢与营养电子杂志. 2016(02)
[2]全球肝癌流行概况[J]. 魏矿荣,彭侠彪,梁智恒,岑惠珊.  中国肿瘤. 2015(08)
[3]我国肝癌研究的现状与前景[J]. 吕桂帅,陈磊,王红阳.  生命科学. 2015(03)
[4]原发性肝癌现代医学治疗的研究进展[J]. 黄赞松,仇仪英,周喜汉.  医学综述. 2012(24)
[5]新型手性抗肿瘤药物德氮吡格（TNBG）体外抗肿瘤活性初步研究[J]. 郑小红,李伟,张昕宇,程训官,夏铸,汤为学,余瑜.  世界科技研究与发展. 2011 (03)
[6]N,N′-羰基二咪唑作为活化剂在高分子合成中的研究进展[J]. 许小聪,刘美华,卢彦兵,徐伟箭.  高分子通报. 2007(02)

博士论文
[1]抗肿瘤新药德氮吡格的蛋白质组学研究[D]. 袁拥华.重庆医科大学 2007



本文编号：3204675