透明质酸基纳米光敏载药体系用于肿瘤可视化靶向级联抗癌效应研究

发布时间：2021-06-05 05:17

　　恶性肿瘤是当前严重危害人类健康和生命的重大疾病。光动力治疗（PDT）作为一种新型疗法,利用激光辐照光敏剂发生光化学反应产生活性氧杀死肿瘤细胞,具有选择性高、微创、可控的优点;然而,PDT疗效极大程度地依赖氧气的浓度,一方面,实体肿瘤内部处于缺氧状态,另一方面,PDT过程中消耗氧气,这些因素极大地限制了PDT的疗效。还原性化疗前药仅在还原性条件性下发挥疗效,有望与PDT联合使用,增强抗肿瘤效应。与此同时,纳米递药系统具有多种药物同时负载、靶向识别肿瘤、延长药物循环时间、控制药物释放、增强药物在肿瘤处富集等能力,受到研究者的广泛关注。因此,构建多功能的纳米复合药物用于PDT-还原性前药的靶向性级联治疗,提高抗癌疗效,具有重大的研究意义和价值。基于上述的研究背景,本论文构建了一种基于透明质酸的光敏载药纳米胶束,通过酰胺反应将疏水性光敏剂（二氢卟吩e6,Ce6）与亲水性透明质酸（HA）共价连接,使透明质酸具有两亲性,同时联合化疗前药（替拉扎明,TPZ）,自组装形成载药纳米胶束HA-Ce6/TPZ,旨在实现高效的靶向性肿瘤光动力-化疗级联治疗。动态光散射、透射电镜等表征手段表明HA-Ce6/TP... 

【文章来源】：电子科技大学四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：65 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

(a)将HSP90抑制剂装载进纳米粒子；(b)复合纳米粒子的应用[12]

图 1-3 替拉扎明（Tirapazamine ，TPZ）被激活的过程[14]TPZ 杀死肿瘤细胞主要通过以下两个机制[15]: 首先，TPZ 在缺氧细胞中被细胞内的相关酶催化，发生单电子还原反应，产生自由基中间产物，该自由基中间产物为混合物，由质子化的中性自由基和阴性自由基构成。中性化自由基上能从DNA 骨架上夺取原子，同时释放出·OH，进一步造成 DNA 损伤；除此之外，TPZ及其激发态产物也能够与 DNA 发生作用，造成损伤，进而杀死细胞。还有研究显示 TPZ 可能与 HIF-1α 和 VEGF 等相关分子作用，从而抑制肿瘤的生长与发展。上述性质使 TPZ 在临床上表现出良好的应用前景。目前，TPZ 已经完成了临床二期实验，并取得了良好的治疗效果，在不久之后很有希望通过临床三期实验。然而，单独使用 TPZ 的抗肿瘤效果也不能令人满意，因为它们不会对肿瘤血管附近富含氧气的肿瘤细胞产生足够的有毒物质。因此，低氧激活的化疗前药的治疗效果也亟需与其他治疗方法相结合，增强其抗肿瘤疗效。鉴于此，苏州大学刘庄课题组报告了一种将饥饿疗法与低氧激活疗法结合起来的抗癌治疗策略[16]（图 1-4），将葡萄糖氧化酶(Gox)负载到隐形脂质体中，催化葡萄糖和氧气转化为葡萄糖酸和细

图 1-4 一种脂质体肿瘤饥饿疗法与缺氧激活联合治疗[16]PDT 也是一个耗氧过程，TPZ 与 PDT 联合，可以提高抗癌效果。例如，北技大学董海峰团队合成了一种低氧响应的新型 2-硝基咪唑衍生物(Ni)-聚乙二聚物形成的脂质体[17]，利用该脂质体将 TPZ、基因探针和光敏剂 Ce6 分别包水腔和疏水磷脂膜中，在670 nm激光照射下，Ce6介导的PDT使肿瘤严重缺氧致脂质体解体，激活 TPZ，对肿瘤细胞产生杀伤作用，协同增强了总体抗肿性。由此可见，缺氧环境对于肿瘤光疗和缺氧激活的化疗前药来说，恰如“甲霜乙之蜜糖”，为二者的联合运用提供了有利的环境[18]。.2 透明质酸在纳米药物运输体系的研究进展随着纳米技术的快速发展，基于纳米药物运输体系的肿瘤治疗新策略越来到研究者的关注。常见的纳米药物运输体系包括有机纳米体系和无机纳米体]。无机纳米体系主要基于碳纳米材料、纳米金、介孔二氧化硅纳米粒子、超


本文编号：3211514