新型AMPA受体调节剂抗呼吸抑制作用及机制研究

发布时间：2021-06-10 19:18

　　镇静、镇痛和麻醉类药物（如吗啡、芬太尼、丙泊酚等）是临床常用药物,广泛用于急慢性疼痛治疗、辅助诱导麻醉和静脉复合麻醉等。该类药物发挥效应时均不可避免的产生呼吸抑制而成为致死的重要原因。目前用于急救镇静、镇痛和麻醉类药物所致呼吸抑制的首选治疗药是相应靶点的拮抗剂（如纳洛酮、氟马西尼等）。但拮抗时普遍存在给药方式单一、持续时间短、剂量不可控、需长时间密切观察等缺点,更重要的是拮抗剂是靶向治疗药物,在未明确致呼吸抑制药（毒）物类型时,无法第一时间选择相应拮抗剂进行治疗,从而错过急救时机。呼吸兴奋剂（尼可刹米、洛贝林等）是非特异性抗呼吸抑制剂,但该类药物存在安全范围窄、作用时间短、不良反应多等弊端。因此,研制呼吸抑制的非特异性对症治疗药物对镇静、镇痛和麻醉类药物的安全使用,提升临床急救能力具有重要意义。近几年众多文献报道调节AMPA受体可调控呼吸功能,AMPA受体在延髓呼吸中枢的前包钦格复合体广泛分布,对呼吸节律的形成和呼吸冲动的传导发挥着关键作用;且已证实以Ampakine为代表的AMPA受体调节剂可以对抗多种药（毒）物所致的呼吸抑制。AMPA受体调节剂潜在的镇痛效应,改善学习记忆,神经保护... 

【文章来源】：军事科学院北京市

【文章页数】：104 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

LCX001的结构（分子量275）

军事科学院博士学位论文用特点进行考察。LCX001 虽表现出显著的抗呼吸抑制效应，但该化合物同时存在不易吸收，血脑屏障透过率低（LCX001 的 tPSA 为 74.49），水溶性差等问题。非靶向生物分布和低血脑屏障通透性使 LCX001 在实际应用时需要较高的剂量才会产生治疗效果，但高剂量用药又可能导致严重的副作用或不可预知的安全危害，阻碍了 LCX001发展成为新型呼吸抑制对抗药物。为解决这一问题，本所药物化学研究室在LCX001 的结构基础上引入硫胺素类亲脂性基团，对 LCX001 进行前药化改造，合成系列化合物。LCX001 的前药类化合物理论上可以依赖硫胺素基团，提升亲脂性，并通过被动扩散更多的透过血脑屏障进入中枢系统内，脑内特异性存在的二硫化物还原酶通过水解作用使前药持续的释放 LCX001，最终使中枢神经系统内的LCX001 浓度逐渐升高，实现 LCX001 的中枢靶向分布和高血脑屏障透过率（图 2）。所以后续将使用阿片致呼吸抑制模型，对合成的一系列 LCX001 的前药化合物进行筛选和抗呼吸抑制药效学评价。

改变离子通道的动力学特性。中枢神经系统中，内源性谷氨酸 AMPA 受体，使离子通道打开，但这种开放状态十分短暂（m到受体的失活（通道关闭）和失敏状态（长时间不应期）；失活动剂内源性谷氨酸解离，可能为下次的再次结合及通道开放做，受体对谷氨酸的亲和力提高，激动位点被占据，同时通道处。激动剂的浓度以及作用时间决定了离子通道的开放状态。生释放的谷氨酸激活受体并使 90%以上的受体进入失敏状态。失限制了兴奋性神经递质的传递，防止下游神经元的过度激活[5统功能受到抑制时，神经元兴奋性明显下降，AMPA 调节剂可用于受体调节位点，减缓通道的失活和（或）失敏速率发挥作幅值增加，延缓全细胞电流衰减，增强神经元兴奋性等正向调了化合物 LCX001 的广谱抗呼吸抑制的效应后，需要考察 LC AMPA 受体引发全细胞膜电位的作用，明确对离子通道开放程慢等电生理指标的影响，考察化合物是否具有促激动活性及正


本文编号：3222970