4-取代吲哚类及苯二氮卓类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-04-23 12:11

  本文关键词：4-取代吲哚类及苯二氮卓类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：自从盐酸氮芥用于治疗肿瘤以来,抗肿瘤药物研究已经有七十多年历史,但大部分抗肿瘤药物存在治疗效果低、毒副作用大等问题。近年来,以格列卫为代表的小分子靶向抗肿瘤药物的发现,为肿瘤患者的治疗带来新希望,多个替尼类药物成为临床首选药物。随着靶向药物的广泛应用,发现该类药物存在易耐药、价格昂贵的缺点,使得基于肿瘤新靶点和新机制研发高效、低毒靶向药物成为抗肿瘤药物研究领域的研究热点。本论文采用骨架跃迁药物设计方法分别对Neddylation通路和p53-MDM2通路进行小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究。一、4-取代吲哚类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究NEDD8是人类由nedd8基因编码的一种蛋白,结构与功能与泛素分子相似。在E1活化酶(NAE)、E2结合酶及E3连接酶的催化作用下,NEDD8连接到相应的靶蛋白,对靶蛋白进行修饰及调控,称为Neddylation。Cullin-RING连接酶(CRLs)是E3连接酶最大的超家族,对泛素化途径及关键信号蛋白进行调控,控制各种不同细胞蛋白的降解。通过调控CRLs,Neddylation可以调控细胞周期、信号转导及肿瘤形成等过程。在很多肿瘤患者中,NEDD8通路过度表达导致CRLs非正常激活,抑制Neddylation通路成为治疗恶性肿瘤的一个新策略。NAE抑制剂能干扰CRL底物蛋白质的降解,导致底物蛋白在胞内蓄积,持续的Neddylation通路抑制引发细胞周期依赖性的DNA再复制,导致细胞周期S期DNA合成失调,最终激活细胞凋亡机制。目前为止没有NAE抑制剂进入临床,首个选择性NAE抑制剂MLN4924处于I期临床试验。我们采用骨架跃迁的设计思路,基于MLN4924的全合成路线,设计合成出8个4-取代吲哚类及吲唑类新型NAE抑制剂。体外抗肿瘤活性研究表明,所有的化合物对7种肿瘤细胞株均体现出较好的活性,表明化合物与阳性对照药MLN4924一致,具有广谱抗肿瘤活性。其中化合物28对人骨肉瘤细胞Saos-2、人肺腺癌细胞H1299、人骨肉瘤细胞U2 OS和人肠癌细胞HCT116细胞株活性最好,分别为3.4、8.62、11.04和11.06μM。化合物19b对PANC-1细胞株的48h凋亡率达60.5%,细胞周期实验表明19b和28阻滞细胞分裂在G2/M期。二、苯二氮卓类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究作为抑癌基因,p53蛋白在细胞分化、细胞凋亡和细胞周期阻滞等过程中起到非常重要的作用。研究表明p53与MDM2蛋白形成负反馈调节通路,抑制p53-MDM2相互作用,可以上调p53蛋白水平,诱导肿瘤细胞凋亡。因此,p53-MDM2抑制剂成为治疗肿瘤的另一种新策略。基于生物电子等排原理,我们设计合成出一类苯二氮卓类p53-MDM2小分子抑制剂。体外生物活性评价表明,化合物显示出较好的蛋白结合抑制活性和抗肿瘤活性。其中化合物43对人骨肉瘤细胞系U-2 OS的IC50达到4.17μM,优于阳性对照药nutlin-3。分子对接研究发现苯二氮卓类化合物能插入MDM2的三个关键氨基酸残基空腔与蛋白产生作用。
【关键词】：NAE MLN4924 p53-MDM2 苯二氮卓 抗肿瘤
【学位授予单位】：宁夏医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-8
• 符号说明8-10
• 前言10-12
• 第一章 4-取代吲哚类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究12-51
• 一、设计思想12-13
• 二、化学合成13-18
• 三、实验部分18-41
• 四、生物活性评价41-49
• 五、结论49
• 参考文献49-51
• 第二章 三氮唑并苯二氮卓小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究51-65
• 一、设计思想53-55
• 二、化学合成55-56
• 三、实验部分56-58
• 四、生物活性评价58-61
• 五、结论61
• 参考文献61-65
• 文献综述65-79
• 综述参考文献74-79
• 致谢79-81
• 在读期间发表的学术论文81-82
• 附图82-139

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