靶向雄激素受体与糖皮质激素受体的抗前列腺癌药物筛选模型的建立和应用

发布时间：2021-06-13 14:31

　　目的寻找可以克服由于糖皮质激素（GR）高表达造成的现有抗雄激素治疗药物耐药问题的化合物分子。方法构建双荧光素酶报告系统检测模型评价化合物对雄激素受体（AR）与GR的转录活性影响,进行基于AR拮抗剂分子共同特征药效团模型和基于GR蛋白晶体结构的虚拟筛选,对虚拟筛选得到的化合物分子进行初步活性评价,验证先导物分子的AR与GR转录抑制活性、耐药性前列腺癌细胞的增殖抑制活性。结果成功构建可用来评价化合物对AR与GR转录活性影响情况的双荧光素酶报告系统,通过虚拟筛选与活性检测得到了化合物分子G8,G8可以抑制AR与GR双靶点转录活性,抑制GR高表达的恩杂鲁胺耐药细胞22Rv1的增殖。结论证实了通过理性药物设计与生物筛选模型筛选得到的化合物G8,可以克服由于GR高表达造成的现有抗雄激素治疗药物耐药问题,具有潜在的临床应用价值。 

【文章来源】：中国医药生物技术. 2020,15(04)

【文章页数】：6 页

【部分图文】：

AR与GR转录活性评价模型的构建

AR与GR双靶点拮抗剂G8的分子结构

晚期去势抵抗前列腺癌患者在接受抗雄激素治疗过程中，耐药性问题一直是制约患者生存期的重要因素。为了克服由于GR高表达造成的抗雄激素治疗耐药性问题，我们通过理性药物设计方法，首先利用目前已有的AR拮抗剂分子，构建了基于分子共同特征的药效团模型，随后我们开展了基于AR拮抗剂分子共同特征药效团模型的虚拟筛选以及基于GR蛋白结构的对接筛选，从筛选得到的分子中，我们挑选了部分结构较新颖的分子进行了活性初筛，初步确定了化合物G8为候选分子。随后的实验证明，通过同时阻断AR与GR的转录活性，G8可以抑制GR高表达造成的恩杂鲁胺耐药性前列腺癌细胞的增殖活性，为后续开发AR与GR双靶点拮抗剂治疗耐药性前列腺癌提供了结构先导物。图4 G8对去势抵抗前列腺癌细胞22Rv1细胞的增殖抑制活性


本文编号：3227712