抗肿瘤噁唑类化合物的研究进展
发布时间：2021-06-14 07:04
噁唑类化合物可通过非共价相互作用与生物系统中的各种酶及受体结合,显示出多种多样的生物活性,其在抗肿瘤领域的相关研究取得了许多优秀的成果。现综述近年来国内外关于噁唑类化合物作为抗肿瘤类潜在药物的研究进展,并展望了以噁唑为基础的化合物作为抗肿瘤药物的研究和开发前景。
【文章来源】：华西药学杂志. 2020,35(03)CSCD
【文章页数】：13 页
【部分图文】：
临床使用的一些噁唑类药物的结构图
单取代噁唑类抗肿瘤活性分子的结构
磺胺类化合物15具有抗肿瘤活性[14]。二氢吲哚磺酰胺噁唑16a～16f具有良好的抗增殖活性。化合物16a、16c、16d对人肿瘤细胞系HCT116、PC3、HepG2、SK-OV-3显示出明显的细胞毒性,IC50分别为0.055～0.105、0.039～0.112 mol·L-1,是化合物16b的100倍。化合物16e、16f对HCT116和SK-OV-3细胞系保持中度活性。然而,与16a相比,其抗HepG2的效力明显下降。初步构效关系表明:环丙基、噁唑和吲哚胺部分都是细胞毒性活性所必需的;5位甲基或甲氧基取代能改善活性[15]。血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)被认为是血管生成VEGF信号转导的关键受体,有研究认为其可能会影响人类胶质瘤肿瘤干细胞的存在。化合物17对VEGFR2 TK酶具有与参考药物索拉非尼和舒尼替尼相当的活性。化合物17可以抑制内皮细胞的生长、迁移和成管,选择性诱导内皮细胞的凋亡[16]。采用仿生分子环化/脱水的方法,构建得到的18a、18b对A549细胞株显示明显的细胞毒性,IC50分别为0.75、0.45 μmol·L-1[17]。各种取代苯甲酸和酯中间体合成了化合物19a～c,体外抗肿瘤活性表明:化合物19a、19b对HepG2细胞系显示好的活性,其IC50分别为16.89、16.65 μmol·L-1。而化合物19c对HeLa细胞系表现出明显的生长抑制,IC50是56.52 μmol·L-1,表明苯环2-位取代基的存在对活性是有利的[18]。P-糖蛋白(P-gp)转运体是多药耐药性的主要参与者。化合物20被认为是P-gp底物,可诱导ATP细胞耗竭并显示Papp> 2。H、F或OH取代基的存在有利于生物活性,而Br在ATP酶分析中是不利的[19]。通过耦合反应制备得到的化合物21(收率93%)为天然(+)-neopeltolide类似物,其对人肺腺癌A549细胞和人胰腺癌PANC-1细胞的抗增殖活性均较好,IC50分别为2.5、2.6 nmol·L-1。噁唑的侧链中C19～C20和C26～C27双键以及末端甲基氨基甲酸酯基团对生物活性至关重要[20]。与Largazole硫醇相比,化合物22作为其类似物可绑定到组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6),可能与噻唑和噁唑的电子性质的差异有关[21]。化合物23a比其天然前体更紧密地与管蛋白结合,在细胞自由系统和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中都能抑制微管蛋白的聚合。此外,23a可显著破坏HUVECs微管,并导致NCI-H1975异种移植小鼠肿瘤组织坏死。连续给药19 d后,其前药23b能显著抑制NCI-H1975异种移植瘤生长,且无明显体重减轻和正常组织损伤。此外,23b还可抑制H22肝细胞癌小鼠的肿瘤生长,与顺铂的联合用药效果强于单独使用。因此,23a作为抗肿瘤药物潜在的血管阻断剂值得进一步研究[22]。化合物23c具有优异的细胞毒性活性,IC50=8.4 nmol·L-1,对长春新碱耐药KB细胞也有较好的效果,在体内对H22肿瘤生长的抑制高达66%。化合物23c可能是管蛋白聚合的有效抑制剂,并在HT29细胞中诱导G2/M阻滞,能够与微管蛋白通过氢键发生相互作用[23]。1.3 三取代噁唑类化合物(图4)
【参考文献】：
期刊论文
[1]新型含取代异噁唑结构的吡唑酰胺类衍生物的合成及其生物活性研究[J]. 戴红,姚炜,叶林玉,方源,石玉军,宋婵,李春建,石健. 有机化学. 2017(08)
[2]17-（2′,5′-二取代噁唑基）-雄甾-4,16-二烯-3-酮的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 黎龙香,谢龙勇,王风君,何卫民,向建南. 有机化学. 2014(09)
[3]Gold-catalyzed oxazoles synthesis and their relevant antiproliferative activities[J]. Chao Wu,Zhi-Wu Liang,Ying-Ying Xu,Wei-Min He,Jian-Nan Xiang. Chinese Chemical Letters. 2013(12)
本文编号：3229318
【文章来源】：华西药学杂志. 2020,35(03)CSCD
【文章页数】：13 页
【部分图文】：
临床使用的一些噁唑类药物的结构图
单取代噁唑类抗肿瘤活性分子的结构
磺胺类化合物15具有抗肿瘤活性[14]。二氢吲哚磺酰胺噁唑16a～16f具有良好的抗增殖活性。化合物16a、16c、16d对人肿瘤细胞系HCT116、PC3、HepG2、SK-OV-3显示出明显的细胞毒性,IC50分别为0.055～0.105、0.039～0.112 mol·L-1,是化合物16b的100倍。化合物16e、16f对HCT116和SK-OV-3细胞系保持中度活性。然而,与16a相比,其抗HepG2的效力明显下降。初步构效关系表明:环丙基、噁唑和吲哚胺部分都是细胞毒性活性所必需的;5位甲基或甲氧基取代能改善活性[15]。血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)被认为是血管生成VEGF信号转导的关键受体,有研究认为其可能会影响人类胶质瘤肿瘤干细胞的存在。化合物17对VEGFR2 TK酶具有与参考药物索拉非尼和舒尼替尼相当的活性。化合物17可以抑制内皮细胞的生长、迁移和成管,选择性诱导内皮细胞的凋亡[16]。采用仿生分子环化/脱水的方法,构建得到的18a、18b对A549细胞株显示明显的细胞毒性,IC50分别为0.75、0.45 μmol·L-1[17]。各种取代苯甲酸和酯中间体合成了化合物19a～c,体外抗肿瘤活性表明:化合物19a、19b对HepG2细胞系显示好的活性,其IC50分别为16.89、16.65 μmol·L-1。而化合物19c对HeLa细胞系表现出明显的生长抑制,IC50是56.52 μmol·L-1,表明苯环2-位取代基的存在对活性是有利的[18]。P-糖蛋白(P-gp)转运体是多药耐药性的主要参与者。化合物20被认为是P-gp底物,可诱导ATP细胞耗竭并显示Papp> 2。H、F或OH取代基的存在有利于生物活性,而Br在ATP酶分析中是不利的[19]。通过耦合反应制备得到的化合物21(收率93%)为天然(+)-neopeltolide类似物,其对人肺腺癌A549细胞和人胰腺癌PANC-1细胞的抗增殖活性均较好,IC50分别为2.5、2.6 nmol·L-1。噁唑的侧链中C19～C20和C26～C27双键以及末端甲基氨基甲酸酯基团对生物活性至关重要[20]。与Largazole硫醇相比,化合物22作为其类似物可绑定到组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6),可能与噻唑和噁唑的电子性质的差异有关[21]。化合物23a比其天然前体更紧密地与管蛋白结合,在细胞自由系统和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中都能抑制微管蛋白的聚合。此外,23a可显著破坏HUVECs微管,并导致NCI-H1975异种移植小鼠肿瘤组织坏死。连续给药19 d后,其前药23b能显著抑制NCI-H1975异种移植瘤生长,且无明显体重减轻和正常组织损伤。此外,23b还可抑制H22肝细胞癌小鼠的肿瘤生长,与顺铂的联合用药效果强于单独使用。因此,23a作为抗肿瘤药物潜在的血管阻断剂值得进一步研究[22]。化合物23c具有优异的细胞毒性活性,IC50=8.4 nmol·L-1,对长春新碱耐药KB细胞也有较好的效果,在体内对H22肿瘤生长的抑制高达66%。化合物23c可能是管蛋白聚合的有效抑制剂,并在HT29细胞中诱导G2/M阻滞,能够与微管蛋白通过氢键发生相互作用[23]。1.3 三取代噁唑类化合物(图4)
【参考文献】：
期刊论文
[1]新型含取代异噁唑结构的吡唑酰胺类衍生物的合成及其生物活性研究[J]. 戴红,姚炜,叶林玉,方源,石玉军,宋婵,李春建,石健. 有机化学. 2017(08)
[2]17-（2′,5′-二取代噁唑基）-雄甾-4,16-二烯-3-酮的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 黎龙香,谢龙勇,王风君,何卫民,向建南. 有机化学. 2014(09)
[3]Gold-catalyzed oxazoles synthesis and their relevant antiproliferative activities[J]. Chao Wu,Zhi-Wu Liang,Ying-Ying Xu,Wei-Min He,Jian-Nan Xiang. Chinese Chemical Letters. 2013(12)
本文编号：3229318
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