基于人胎盘体外循环灌注模型的格列本脲胎盘透过性研究

发布时间：2021-06-19 16:48

　　目的应用人胎盘体外循环灌注模型,进行格列本脲治疗妊娠期糖尿病的安全性研究。方法选用自然分娩或剖宫产刚娩出的健康、完整、足月人胎盘36例,以安替比林为参照物,体外模拟子宫环境,建立同一个胎盘小叶母体面和子体面的双向闭合循环。每例胎盘体外循环灌注时间3 h,期间从母体池和子体池取样,应用UFLC-MS/MS测定格列本脲浓度。在循环过程中,通过检测灌流液pH值、pO₂、hCG、葡萄糖消耗量、乳酸生成量、子体池损耗和安替比林的透过率来评估胎盘活性。结果 3 h循环灌注后,格列本脲的胎盘透过率为（1.64±0.85）%（n=36）,清除指数为（0.05±0.03）（n=36）。结论格列苯脲的胎盘透过率极低。对于妊娠期糖尿病患者,尤其是无法或拒绝胰岛素治疗的妊娠期糖尿病患者,格列本脲或可成为一种供选择的治疗药物。 

【文章来源】：中国药学杂志. 2020,55(18)北大核心CSCD

【文章页数】：5 页

【图文】：

人类胎盘体外循环灌注模型示意图

胎盘是外界物质进入胎儿体内的必经之路，胎儿生长发育过程中的一切物质交换都是通过胎盘完成的。进行药物的胎盘透过性研究是评价妊娠期用药安全性的重要依据。人胎盘体外循环灌注模型是目前唯一一种用于研究物质在完整的人胎盘组织中转运的试验模型，与其他实验方法相比，该模型能够更可靠地预测胎儿的药物暴露[8]。Elliott等[16-17]应用该相似模型，分别完成了3例和10例格列本脲的体外胎盘透过性研究，结果表明，格列本脲基本不透过人胎盘屏障，相较于其他二代磺脲类降糖药，格列本脲具有更低的胎儿暴露量。Kraemer等[18]的研究表明，格列本脲极少透过胎盘，且存在较显著的子体侧向母体侧的逆浓度梯度转运现象(n=5)。但上述研究所使用的胎盘灌流液均未添加白蛋白，可能并不能真实地模拟体内环境，且研究例数较少。除此之外，种属差异同样是不容忽视的影响因素，因此，对中国人群进行相关研究尤为重要。本试验使用更接近于体内环境的实验条件进行了36例格列本脲的胎盘透过性研究，以较大的样本量评估格列本脲经胎盘转运情况，明确了格列本脲在中国人群中同样具有极低的胎盘透过率。药物的胎盘透过率与相对分子质量、p Ka、脂溶性、胎盘血流、蛋白结合率及消除半衰期等因素有关。格列本脲是一种亲脂性的小分子药物(Log P=4.8,Mw=494)，具有较高的血浆蛋白结合率(99.8%)，终末消除半衰期(t1/2β)约10 h[19]。较高的血浆蛋白结合率及较短的消除半衰期可能是导致其胎盘透过率极低的主要原因之一[20]。此外，ABC转运体(三磷酸腺苷结合盒转运体)家族的外排蛋白，如P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药蛋白(MRP)及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等在胎盘合胞体滋养层上的高表达状态被认为是阻断胎儿接触外源性物质通路的重要因素，而格列本脲已被证明是这类ABC外排蛋白的底物[21-22]。因此，胎盘ABC外排转运蛋白可能在限制格列本脲透过胎盘而减少胎儿暴露量中发挥重要作用，对此我们将会开展后续研究。

【参考文献】：
期刊论文
[1]UFLC-MS/MS法测定胎盘灌流液中格列本脲浓度[J]. 张峻,黄桦,闫晨,姚勤,郑巧玲,王晶晶.  药物分析杂志. 2014(01)
[2]人类胎盘体外循环灌注模型的建立[J]. 黄桦,张峻,马润玫,闫晨,郑巧玲,姚勤.  中国药理学与毒理学杂志. 2013(06)
[3]超快速液相色谱-串联质谱法测定胎盘灌流液中的安替比林[J]. 黄桦,姚勤,闫晨,郑巧玲,王晶晶,张峻.  中国药学杂志. 2013(15)



本文编号：3238181