稠杂嘧啶类GPR119完全激动剂的设计、合成及其抗2型糖尿病的活性研究

发布时间：2021-06-24 04:01

　　糖尿病近年来被认为是影响全球主要的健康问题,其主要分为1型和2型糖尿病,其中2型糖尿病人数占绝大部分,主要特征是胰腺中分泌胰岛素不足引起的血液中葡萄糖含量异常（高血糖）,极易引起严重的心脑血管疾病。目前还未发现能彻底根治糖尿病的药物,因此降低血糖仍是控制糖尿病的有效手段。市场上传统降糖药物在长期使用以后都出现了不同程度的副作用,本文中所涉及的G蛋白偶联受体119因具有促进GLP-1释放和直接促进胰岛素分泌的双重作用,已作为2型糖尿病降糖药物的新型靶点之一,在降糖方面具有很大的优势和发展前景。前期研究发现母核为5-硝基嘧啶结构的化合物具有很强的GPR119激动活性,但硝基在体内代谢过程中易产生肝毒性,因此本课题主要是对硝基嘧啶母核结构进行修饰,得到一系列新型稠杂嘧啶环体系的GPR119激动剂。依据构效关系研究（SAR）,基于片段药物设计理论,设计嘧啶并嘧啶、二氢环戊烯并嘧啶和四氢喹唑啉并嘧啶为母核结构,保留活性片段构象限制的endo-氮杂双环为头部药效团,取代的含氟的苯胺为尾部药效团,共得出28个新型目标化合物,按照相应的设计路线和化学反应条件对其进行合成,并通过核磁共振氢谱和液质联用色... 

【文章来源】：江西中医药大学江西省

【文章页数】：95 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

GPR119激动剂的作用机制Fig.1ActionmechanismofGPR119agonist

稠杂嘧啶类 GPR119 完全激动剂的设计、合成及其抗 2 型糖尿病的活性研究基嘧啶；保留之前的活性侧链基团，尾部引入对甲磺酰基苯胺作为 2-氟-酰苯氨基部分的同系物；头部片段引入不同位置桥环体系和 1-Boc-4-氨基哌研究这两种构象对 GPR119 激动活性的影响（图 1-1）。

图 1-2 桥环中间体的合成过程Fig.1-2 Synthetic of bridge ring Intermediates 尾部苯胺片段的合成方法根据化合物 1 活性关系研究显示，氟取代苯胺具有更好的激动活性，因此，将继续保留其药效基团，并引入对甲砜基苯胺作为临氟对砜基苯胺部分的同，来考察氟原子对其激动活性的影响。以 2-氟-4-碘苯胺为起始物料，与氰铜（CuCN）进行取代反应，得到中间体 2-氟-4-氰基苯胺（11）。化合物 1012 的合成路线相似，将原料中碘通过硫、碘化亚铜和碳酸钾条件将其置换为最后甲基化得到中间体 20 和 21，经间氯过氧苯甲酸氧化取得中间体 10 和合成路线见图 1-3。


本文编号：3246323