多奈哌齐贴剂的处方优化及药动学研究

发布时间：2021-06-25 16:00

　　多奈哌齐是一种可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂,可用于治疗各个阶段的（从轻度到重度）阿尔茨海默症,其显示有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作用。目前该药物的临床主要使用口服剂型,如片剂和胶囊剂。调查显示,阿尔茨海默症在65岁以上人群中较为常见,患有此病的病人均需长时间给药进行治疗,而对于这类患者,通常吞咽困难,口服给药顺应性较差,另外由于口服给药造成的血药浓度的剧烈波动,通常还会引起一些令人不舒服胃肠道副反应,如恶心、呕吐等。因此,为了提高患者的顺应性,有必要研究一种更方便的给药剂型。透皮给药系统是指通过皮肤表面给予药物,药物经由角质层、表皮层和真皮层,最后进入血液循环达到一定的血药浓度,进而对疾病进行治疗和预防。经皮给药具有能够在较长时间内保持相对恒定的血药浓度、减少或消除肝脏首过效应、降低毒副作用、提高患者用药顺应性等特点,这对于不能自主用药的阿尔茨海默病患者是一种理想的给药方式。本文的目的是在前期研究的基础上,以溶解性、释药性、经皮渗透性和稳定性作为考察指标,优化多奈哌齐贴剂处方,以获得能够持续给药5-7天的多奈哌齐贴剂。根据前期基础,考察了脂肪酸酯1和脂肪酸酯2及不同的醇作为促渗剂... 

【文章来源】：大连理工大学辽宁省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：58 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
1 文献综述
    1.1 AD的临床表现特征
    1.2 AD的发病机制
        1.2.1 胆碱能学说
        1.2.2 β淀粉样蛋白学说
        1.2.3 tau蛋白学说
        1.2.4 其他推测
    1.3 AD症的发病阶段
    1.4 AD症的治疗
        1.4.1 靶向Aβ蛋白(抗淀粉样蛋白方法)
        1.4.2 靶向Tau蛋白
        1.4.3 调节神经递质的水平
        1.4.4 靶向线粒体功能障碍
        1.4.5 靶向氧化应激
        1.4.6 抗炎治疗
        1.4.7 其他药理治疗策略
    1.5 多奈哌齐
        1.5.1 口服多奈哌齐
        1.5.2 服给予多奈哌齐的副作用
        1.5.3 经皮给药和口服给药方式
        1.5.4 皮肤
        1.5.5 经皮给药系统
        1.5.6 经皮促渗剂
        1.5.7 多奈哌齐的经皮给药治疗
    1.6 选题目的和依据
    1.7 本论文主要研究内容
        1.7.1 促渗剂的优化
        1.7.2 基质比例的优化
        1.7.3 多奈哌齐透皮贴剂的药动学研究
2 多奈哌齐贴剂的促渗剂优化
    2.1 实验材料和仪器
        2.1.1 实验动物
        2.1.2 药品与试剂
        2.1.3 仪器
    2.2 实验方法
        2.2.1 多奈哌齐在不同溶液中的饱和溶解度的测定
        2.2.2 离体鼠皮的制备
        2.2.3 多奈哌齐饱和溶液的体外透皮研究
        2.2.4 含不同促渗剂的多奈哌齐骨架型压敏胶贴剂的制备
        2.2.5 多奈哌齐贴剂的体外透皮
        2.2.6 数据处理
        2.2.7 高温破坏试验
        2.2.8 影响因素试验
        2.2.9 加速试验
        2.2.10 持黏实验
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 脂肪酸酯1和脂肪酸酯2的筛选
        2.3.2 饱和溶液的透过
        2.3.3 不同醇作为促渗剂的研究
        2.3.4 贴剂中加入混合促渗剂后的稳定性考察
3 多奈哌齐贴剂的基质优化
    3.1 实验材料和仪器
        3.1.1 实验动物
        3.1.2 药品和试剂
        3.1.3 实验仪器
    3.2 实验方法
        3.2.1 多奈哌齐骨架型压敏胶贴剂的制备
        3.2.2 贴剂中的结晶观察及有关物质测定
        3.2.3 离体皮肤的制备
        3.2.4 含不同压敏胶的多奈哌齐贴剂的体外释放和透皮
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 多奈哌齐贴剂的人皮透过
        3.3.2 不同比例混合压敏胶中载药量的考察
        3.3.3 不同比例混合压敏胶中有关物质的考察
        3.3.4 不同压敏胶对多奈哌齐贴剂的体外释放和透皮的影响
4 多奈哌齐贴剂的药动学研究
    4.1 实验材料和仪器
        4.1.1 实验动物
        4.1.2 药品和试剂
        4.1.3 仪器
    4.2 实验方法
        4.2.1 标准溶液的配制
        4.2.2 血浆样品处理
        4.2.3 分析方法的建立
        4.2.4 方法学确证
        4.2.5 药动学实验
        4.2.6 数据处理
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 液质分析及方法的专属性
        4.3.2 线性范围
        4.3.3 多奈哌齐的药动学曲线
结论
参考文献
攻读硕士学位期间发表学术论文情况
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]大鼠经皮给药血浆中多奈哌齐浓度的UPLC-MS/MS法测定[J]. 武余波,朱壮志,罗华菲,陈纯,王浩.  中国医药工业杂志. 2012(10)
[2]盐酸多奈哌齐口腔崩解片人体生物等效性研究[J]. 宋薇,杨静,冯智军,丁莉坤,李雪晴,周伦,杨林,文爱东.  中国药师. 2012(03)
[3]阿尔茨海默病发病机制研究进展[J]. 付剑亮,邵福源.  世界临床药物. 2010(07)
[4]美国官方批准的阿尔茨海默病药物治疗[J]. 汪春运.  国外医学(老年医学分册). 2009(02)
[5]阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展[J]. 吴思缈,周黎明.  四川生理科学杂志. 2009(01)

硕士论文
[1]多奈哌齐透皮贴剂的药学研究[D]. 王海霞.大连理工大学 2013



本文编号：3249501