抗CD47治疗性抗体候选分子成药性评价

发布时间：2021-07-03 13:26

　　CD47靶向治疗已成为肿瘤免疫疗法的一大热点。肿瘤细胞通过高表达的CD47与吞噬细胞表面的SIRPα相互作用,逃避免疫系统的监视,抗CD47抗体通过阻断CD47与SIRPα的相互作用能有效促进吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬杀伤,并且增强APC对肿瘤抗原提呈作用,从而激活T细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤。目前国内外针对抗CD47抗体的研究尚属早期阶段,并无上市产品,但在临床研究进展最快的品种人源化抗体分子Hu5F9-G4的引领下,CD47靶点的研究格局快速扩张。同时,CD47靶向治疗仍面临几点需要重点关注的的问题,一是药物在安全性和有效性上良好的平衡;二是靶向CD47药物更全面的抗肿瘤机制研究;三是挖掘CD47靶向治疗与其他肿瘤治疗方法的联用潜力,为临床应用提供更多的可能性。因此,开发具有成药潜力的安全有效的抗CD47治疗性抗体,不仅可以为肿瘤免疫治疗提供新的药物选择,并且根据对其全面的特性分析、药效学评价、药理学机制研究、联合用药的探究和成药性评估中获得的研究成果,更能为肿瘤免疫疗法在临床上获得更好的治疗效果提供理论和应用基础。本研究对一个筛选自全合成大容量噬菌体人抗体库,并经过亲和力成熟改造后... 

【文章来源】：军事科学院北京市

【文章页数】：112 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

肿瘤免疫逃逸机制[1]

图 2 肿瘤微环境中免疫细胞的工作模型[10]首先，肿瘤疫苗分为治疗性疫苗和预防性疫苗。正如前面所说，肿瘤细胞通过逃逸机制躲避免疫监视，设计针对肿瘤抗原的疫苗可以帮助免疫系统识别肿瘤细胞，从而起到治疗和预防肿瘤的作用。早在 20 世纪 80 年代已经有了研究针对肿瘤细胞或肿物裂解液的疫苗研究[12]，并且有了乙肝疫苗预防肝癌的概念[13]。同时这个时代，发现了并分离了肿瘤特异性 T 淋巴细胞[14]，并确定了 IL-2 促进 T 细胞增殖的作用[15]，这都为肿瘤疫苗的进一步成熟奠定了理论基础。90 年代随着研究的进一步深入，与固有免疫应答密切相关的 Toll 样受体被发现[16]，并且在有了肿瘤疫苗最早临床研究[17, 18]。接着在 2006 年和 2009 年，美国 FDA 获批 Merk 公司的人乳头瘤病毒疫苗 Gardasil 和 GSK 公司的 Cervarix 疫苗作为宫颈癌预防疫苗[19]，标志着肿瘤疫苗里程碑式进展。2010 年，Sipuleucel-T 作为第一个由美国 FDA批准的治疗性疫苗用于前列腺癌的治疗[20]。目前很多研究围绕肿瘤疫苗与免疫检查点药物或针对肿瘤微环境的药物联用开展，以期获得更好的治疗效果。必须注意的是，肿瘤疫苗在临床上的疗效和应用范围由于免疫抑制性微环境和个体医疗

raph Pad 软件中的 Dose-Response 模式进行曲线拟合和数据和阻断活性的检测数据进行抗体浓度-OD 值/平均荧光强度，根据拟合 R2>0.95 的数据，计算 EC50值或 IC50值。中，根据平行实验数据，对成对数据进行 t-test 检验，计算说明具有统计学意义的差异。1.5 实验结果及分析core3000 测定 AMMS4-G4 和 Hu5F9-G4 与重组人 CD474-G4 能以高亲和力与重组的人 CD47 蛋白（rhCD47）结合（SRP）测定结果显示（图 1.1、1.2，表 1.4），AMMS4-G力为 1.19×109M，Hu5F9-G4 与 rhCD47 结合的亲和力为 AMMS4-G4 的亲和力（Affinity）弱于对照抗体 Hu5F9-G结合速率常数，二者的解离速率相当。

【参考文献】：
硕士论文
[1]抗OX40单抗研制及抗CD47单抗联合用药探究[D]. 侯小娟.中国人民解放军军事医学科学院 2017



本文编号：3262668