新型MEK抑制剂KZ-001与新型辐射防护药物XH-105的研发

发布时间：2021-07-05 10:11

　　RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在肿瘤细胞增殖和凋亡中起重要作用,大约有三分之一的恶性肿瘤有这个信号通路的调节异常。其中RAS/RAF基因突变在恶性肿瘤中占比很大,它们与侵袭性临床行为和不良预后有关。因此,我们通过对MEK激酶的X-ray晶型结构特点分析,以具有结构优势的已知的MEK抑制剂AZD6244为先导化合物,旨在提高其活性,并克服现有MEK抑制剂存在的缺点,开发了一种新型的苯并恶唑类化合物KZ-001,是一种高效、高选择性的MEK1/2抑制剂。在体外研究中,采用Z’-LYTE激酶试剂盒检测方法,在ATP浓度为45μM时,KZ-001和AZD6244对MEK1激酶的抑制活性IC50值分别为7.40±1.96 nM和199.73 ± 38.25 nM。这两个化合物抑制MEK2激酶活性的IC50值分别为64 nM和742 nM。KZ-001的MEK1和MEK2激酶抑制活性分别比AZD6244高出近27倍和11.6倍。在14种具有代表性的激酶选择性试验中,结果显示在化合物KZ-001浓度为10 μM时,除MEK1/2外,KZ-001对其他12种蛋白激酶均无抑制作用,表明KZ-00... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

主要MEK抑制剂的化学结构式

ｒｔ，４ｈ；（Ｊ）ＨＣｌ。??化合物ＫＺ－００１?（４－氟－５－?（（２－氟－４－碘苯基）氨基）－Ｎ－?（２－羟基乙氧基）苯并［ｄ］??恶唑－６－甲酰胺）的合成路线如图３。按照上图概述的方法合成所需的４－氟－５－?（（２－氟??－４－确苯基）氨基）－Ｎ－?（２－轻基乙氧基）苯并［ｄ］恶唑－６－甲酰胺。简而言之，首先将??商业化市售的２，３，４－三氟苯酚转化为２。用二异丙基氨化锂（ＬＤＡ）进行金属化，加??入到干冰中，然后用ＨＣ１水溶液猝灭反应，得到３。使用六甲基二硅烷基锂（ＬＨＭＤＳ）??作为碱，用２－氟苯胺处理３，在低温下经历ＳＮＡｒ取代反应，得到化合物４。随后??与苄基溴反应得到５。与叠氮化钠的叠氮化物反应得到６，然后通过Ｐｄ／Ｃ的催化进??２５??

?为了探讨ＫＺ－００１对ＭＥＫ１和ＭＥＫ２激酶活性的抑制作用，采用了无细胞的激??酶法检测。结果显示（见图４），利用Ｚ’ｉＹＴＥ激酶试剂盒检测方法，在ＡＴＰ浓度??为４５?ｍＭ时，ＫＺ－００１和ＡＺＤ６２４４对ＭＥＫｒ激酶的抑制活性ＩＣ５Ｄ值分别为７．４０±?１．９６??ｎＭ和１９９．７３?±?３８．２５?ｎＭ。这两个化合物抑制ＭＥＫ２激酶活性的ＩＣ５〇值分别为６４?ｎＭ??和７４２?ｎＭ。总的来说，ＫＺ－００１是一个ＭＥＫ１／２抑制剂，其抑制活性比ＡＺＤ６２４４??高出近似２７倍。??２９??

【参考文献】：
期刊论文
[1]小分子辐射防护药物的研究进展[J]. 张倩如,李海涛,田红旗.  国际放射医学核医学杂志. 2016 (05)



本文编号：3265878