他喹莫德和奥贝胆酸的合成研究

发布时间：2017-04-25 17:32

  本文关键词：他喹莫德和奥贝胆酸的合成研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：本论文由两个部分组成,分别为新型血管生成抑制剂他喹莫德的合成研究,以及法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸的合成研究。第一部分为他喹莫德的合成研究。他喹莫德是由法国生物制药公司益普生(Ipsen)和瑞典生物技术公司活跃生物(Active Biotech)共同开发的具口服活性的抗前列腺癌新药。目前已经完成了Ⅲ期临床实验。本文通过对现有的合成路线进行比较和分析,确定了以2,6-二氟苯腈(1)作为起始原料,经亲核取代、水解、缩合成环、酰胺化反应等五步反应最终制得他喹莫德,总收率50.8%。本文对2-甲氧基-6-甲氨基苄腈(2)的纯化方法进行研究,最后确定以与浓盐酸成盐的方法进行纯化,得到较高的纯度(99%)。本文对水解步骤中碱和水的投料量进行优化,使产率提高到71.7%(文献为60%)。此外,在关键中间体4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(5)的合成中筛选了反应中所需的丙二酸酯和碱,发现以丙二酸二乙酯和乙醇钠参与反应得到的收率最高,且通过减压蒸馏除去生成的乙醇能有效减少副反应的发生。最后合成中间体5的总收率为53.8%(以1计),高于文献收率48%。通过本文的工艺合成出来的他喹莫德杂质较少,通过检测分析只有一个脱羧杂质以及残留的原料酯(5)和原料N-甲基-4-三氟甲基苯胺(7),本文定向合成了这个脱羧杂质,经MS和1H-NMR结构确证,为终产品的质量控制奠定了基础。经本工艺所制备的他喹莫德,其结构经MS、1H-NMR、13C-NMR确证,其纯度经HPLC测定达99.9%,单杂小于0.1%。第二部分为奥贝胆酸的合成研究。奥贝胆酸是由Intercept制药公司开发的口服性FXR激动剂,用于治疗对熊去氧胆酸(UDCA)反应不充分或不耐受的原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者。目前Ⅲ期临床已经结束,已获得美国快速审核资格,以及美国和欧洲的孤儿药资格认证。奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。本文以价廉易得的鹅去氧胆酸为起始原料,经氧化、酯化、烯醇硅醚化、羟醛缩合、氢化还原、羰基还原制备奥贝胆酸,六步总收率为27%。在氧化步骤中使用溴代丁二酰亚胺作为氧化剂,代替文献中的次氯酸钠,简化了实验操作,同时提高反应收率。酯化步骤文献使用Cs2CO3作为催化剂,柱层析纯化产物,通过实验发现使用价廉、易于保存的K2C03代替Cs2CO3,反应的收率更高。另外,通过减少苄溴的投料当量至3左右,可以采用重结晶的方法纯化产物,避免柱层析纯化。经本工艺制备的奥贝胆酸,其结构经MS、1H-NMR、 13C-NMR和DEPT确证,其纯度经HPLC测定达99.87%,单杂均小于0.1%。此外,本文制备了奥贝胆酸的2个异构体,其结构经MS、 1H-NMR和13C-NMR确证,用于奥贝胆酸的异构体的控制。
【关键词】：他喹莫德 奥贝胆酸 合成
【学位授予单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-12
• 英文缩写说明12-13
• 第一部分 他喹莫德的合成研究13-35
• 1 绪论13-17
• 1.1 前言13-17
• 1.1.1 前列腺癌13-14
• 1.1.2 前列腺癌药物研究进展14-16
• 1.1.2.1 一线治疗药物14
• 1.1.2.2 治疗CRPC的药物14-16
• 1.1.3 他喹莫德的介绍16-17
• 2 他喹莫德的合成17-35
• 2.1 他喹莫德的合成路线综述17-21
• 2.1.1 他喹莫德的逆合成分析17
• 2.1.2 合成路线一17-18
• 2.1.3 合成路线二18-19
• 2.1.4 中间体5的合成路线19-20
• 2.1.4.1 路线一19-20
• 2.1.4.2 路线二20
• 2.1.5 路线确定20-21
• 2.2 他喹莫德的制备工艺研究21-29
• 2.2.1 他喹莫德的各步合成21-29
• 2.2.1.1 2-甲氨基-6-甲氧基苄腈(2)的合成21-22
• 2.2.1.2 2-甲氨基-6-甲氧基苯甲酸(3)的合成22-24
• 2.2.1.3 5 甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]VA嗪-2,4-二酮(4)的合成24
• 2.2.1.4 由化合物4合成化合物5和824-26
• 2.2.1.5 他喹莫德的合成26-27
• 2.2.1.6 他喹莫德的纯化27-28
• 2.2.1.7 他喹莫德的晶型研究28-29
• 2.2.2 他喹莫德杂质的合成29
• 2.3 实验部分29-33
• 2.3.1 主要的试剂和仪器29-30
• 2.3.1.1 试剂29-30
• 2.3.1.2 仪器30
• 2.3.2 他喹莫德的合成30-33
• 2.3.2.1 2-甲氨基-6-甲氧基苄腈(2)及其盐酸盐(11)的合成30-31
• 2.3.2.2 2-甲氨基-6-甲氧基苯甲酸(3)的合成31
• 2.3.2.3 5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]嗯嗪-2,4-二酮(4)的合成31
• 2.3.2.4 4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(5)的合成31-32
• 2.3.2.5 4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(8)的合成32
• 2.3.2.6 他喹莫德的合成32
• 2.3.2.7 他喹莫德的成盐纯化32-33
• 2.3.2.8 他喹莫德的晶型制备33
• 2.3.3 他喹莫德杂质的合成33
• 2.3.3.1 4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-(1H)-喹啉-2-酮(12)的合成33
• 2.4 本章总结33-35
• 第二部分 奥贝胆酸的合成研究35-56
• 1 绪论35-40
• 1.1 前言35-40
• 1.1.1 原发性胆汁性肝硬化35-36
• 1.1.2 原发性胆汁性肝硬化的治疗36
• 1.1.3 原发性胆汁性肝硬化的治疗药物36-39
• 1.1.3.1 标准治疗药物36-37
• 1.1.3.2 备选和辅助治疗药物37
• 1.1.3.3 治疗前景药物37-39
• 1.1.4 奥贝胆酸的简介39-40
• 2 奥贝胆酸的合成40-56
• 2.1 奥贝胆酸的合成路线综述40-43
• 2.1.1 奥贝胆酸的逆合成分析40-41
• 2.1.2 路线一41-42
• 2.1.3 路线二42-43
• 2.1.4 路线确定43
• 2.2 奥贝胆酸制备工艺研究43-50
• 2.2.1 奥贝胆酸的各步合成43-49
• 2.2.1.1 3α-羟基-7-酮-5β-胆烷酸(1)的合成43-44
• 2.2.1.2 3α-羟基-7-酮-5β-胆烷酸苄基酯(5d)44-45
• 2.2.1.3 3α,7-二(三甲基硅烷氧基)-5β-胆烷酸苄基酯(6d)的合成45-46
• 2.2.1.4 3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸苄基酯(7d)的合成46-47
• 2.2.1.5 奥贝胆酸的合成47-49
• 2.2.2 奥贝胆酸异构体的合成49-50
• 2.3 实验部分50-54
• 2.3.1 主要的试剂和仪器50
• 2.3.1.1 试剂50
• 2.3.1.2 仪器50
• 2.3.2 奥贝胆酸的合成50-53
• 2.3.2.1 3α-羟基-7酮-5β-胆烷酸(1)的合成50-51
• 2.3.2.2 3α-羟基-7-酮-5β-胆烷酸苄基酯(5d)的合成51
• 2.3.2.3 3α,7-二(三甲基硅烷氧基)-5β-胆烷酸苄基酯(6d)的合成51
• 2.3.2.4 3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸苄酯(7d)的合成51-52
• 2.3.2.5 3α,7α-二羟基-6亚乙基-5β-胆烷酸苄酯(8d)的合成52
• 2.3.2.6 3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷酸(3b)的合成52
• 2.3.2.7 3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(奥贝胆酸)的合成52-53
• 2.3.3 奥贝胆酸异构体的合成53-54
• 2.3.3.1 3α，7α-二羧基-6β-乙基-5β-胆烷酸(14)的合成53
• 2.3.3.2 3α-羟基-6α-乙基-7β-羟基-5β-胆烷酸(15)的合成53-54
• 2.4 本章总结54-56
• 参考文献56-61
• 硕士期间发表的论文和专利61-62
• 致谢62-63
• 附录63-81

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