苯基氮杂环类黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的设计、合成及活性评价

发布时间：2021-07-07 08:35

　　高尿酸血症（hyperuricemia）的形成是由于体内血尿酸（sUA）水平过高而产生单钠尿酸盐晶体（MSU）沉积于组织或关节,而sUA水平过高一般是由于体内嘌呤代谢紊乱引起。在人体的嘌呤代谢过程中,黄嘌呤氧化还原酶（xanthine oxidoreductase,XOR）作为嘌呤代谢的关键酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤产生尿酸,因此,抑制黄嘌呤氧化还原酶可以有效地降低血尿酸水平,从而达到预防和治疗高尿酸血症的目的。目前,临床上可用的XOR抑制剂主要有两类:嘌呤类和非嘌呤类的XOR抑制剂。嘌呤类XOR抑制剂有别嘌醇及其代谢产物奥西嘌醇,但是这类抑制剂在患者使用过程中产生了许多不良反应,诸如肠胃不适、过敏反应、肾衰竭及超敏反应等。非嘌呤类XOR抑制剂以非布索坦及托匹司他为代表,这类抑制剂降尿酸活性优于别嘌醇,且无别嘌醇类的严重不良反应,但仍存在降尿酸效果不够理想,部分患者用药响应性差的问题,因此,XOR抑制剂还需要进一步优化与改善。本论文基于我们前期的研究结果,继续以非布索坦为先导化合物,开展me-too优化研究:1)设计并合成获得A、B、C和D四类共24个新的化合物（scifinder检索）,... 

【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：114 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

高尿酸血症发病机制图

XOR的结构

图 1-5 XOR 结构域及作用机制XOR 参与体内嘌呤碱的代谢，在 XOR 的氧化酶区内的钼蝶呤是催化中心，也是酶活性的关键，催化中心的 Mo-OH 可以提供活性氧原子来催化底物发生羟基化反即先催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，再进一步氧化黄嘌呤生成尿酸，在此之间，Mo6+原为 Mo4+，由氧化态 XOR 转变的还原态 XOR 结合底物，释放出产物黄嘌呤或尿又转化为氧化态的 XOR。与此同时，电子被传递到 N 端域的还原酶区将氧分子还生成 H2O2和 O2或将 NAD+还原为 NADH。在此过程中，XO 仅以 O2为电子接受而 XDH具有 NAD+结合位点可以成为电子接受体[17-21]。XOR 除了参与嘌呤代谢，还参与小肠吸收铁离子和肝脏转运铁的过程。研究表明肠吸收的 Fe2+在粘膜细胞中被 XOR 氧化成 Fe3+，因此 XOR 也可以介导细胞间铁的转运[22-23]。.2 XOR 抑制剂

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3269308