去氧胆酸的合成工艺研究

发布时间：2021-07-07 09:19

　　目的根据质量源于设计的理念对去氧胆酸的合成工艺进行工艺优化,以保证产品的安全和质量。方法在查阅文献和参考原研专利基础上,通过分析每条合成路线优缺点,从而选定了植物源9-羟基雄烯二酮作为起始物料,对合成去氧胆酸关键中间体化合物7的制备工艺进行系统研究。针对每步反应产生的工艺杂质和光学异构体杂质,对关键工艺参数进行了详细的研究筛选,同时对每步反应后处理及精制工艺进行了系统的研究,为制定化合物7的质量标准提供了理论依据。结果在质量源于设计的思维指导下,以单因素设计实验为基础优化了反应工艺参数,合理地控制了手性异构体的含量同时提高了反应收率。以此为基础设计出化合物7合理的质量标准,并且通过多批次得到合格的去氧胆酸样品的实验证明了对化合物7质量标准设计的合理性和可行性。结论整个工艺过程稳定、可操作性强,完全可以满足工业化生产要求,为合成原料药去氧胆酸奠定了基础。 

【文章来源】：国际药学研究杂志. 2020,47(02)北大核心

【文章页数】：14 页

【部分图文】：

去氧胆酸化学结构

南京诺瑞特医药有限公司申请的专利在原研的基础上做出如下改进：(1)将17位羰基进行缩酮保护，在3位手性羟基的构建时，避免了17位羰基被还原为羟基的竞争反应，同时也避免了低温反应。(2)将5位的不对称加氢调整为将17位羰基缩酮保护后进行，避免了17位羰基加氢的副产物生成，详细合成路线[7]见图4。图3 去氧胆酸的原研合成路线[7]

图2 去氧胆酸的文献合成路线[6]综上所述，选择以南京诺瑞特专利方法合成去氧胆酸及其中间体，同时为规避专利和提高检测的灵敏度将保护基换为对甲基苯甲酰氯，在此背景下本研究设计出合成路线4。


本文编号：3269371