磷酸可待因有关物质的合成
发布时间：2021-07-14 04:43
本研究合成了6种磷酸可待因的有关物质,分别为7,8-二脱氢-4,5α-环氧-3,6α-二甲氧基-17-甲基吗啡喃（有关物质A）、7,7’,8,8’-四脱氢-4,5α:4’,5’α-二环氧-3,3’-二甲氧基-17,17’-二甲基-2,2’-双吗啉基-6α,6’α-二醇（有关物质C）、7,8-二脱氢-4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α,10-二醇（有关物质E）、7,8-二脱氢-4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α,14-二醇（有关物质F）、7,8-二脱氢-4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-6α-羟基吗啡喃-17-氧化物（有关物质H）和7,8-二脱氢-4,5α-环氧-3-甲氧基吗啡喃-6α-醇（有关物质I）,均经NMR和MS确证了结构。其中,有关物质C和E的合成方法尚未见文献报道。这些化合物可作为磷酸可待因质量研究的参照物。
【文章来源】：中国医药工业杂志. 2020,51(10)北大核心CSCD
【文章页数】：5 页
【部分图文】：
1有关物质的合成路线
在250 ml反应瓶中加入无水四氢呋喃(THF,200 ml),氮气保护下加入氢化钠(NaH,60%,6.7 g,0.168 mol),搅拌10 min,静置20 min,为了防止矿物油干扰后续反应产生杂质,吸出上层溶解NaH时附着的矿物油和THF的混合液体,再补加无水THF(200 ml),加入3(国药集团工业有限公司廊坊分公司,99.5%,10 g,0.033 mol),形成灰绿色混悬液,室温搅拌1.5 h。加入碘甲烷(4.14 ml,9.44 g,0.066 mol),室温搅拌反应35 min。滴加乙醇(30 ml)淬灭反应,搅拌0.5 h,加水(30 ml),于60 ℃减压浓缩除去大部分有机溶剂。剩余物用甲苯(100 ml×3)萃取,有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100 ml×2)洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液于45 ℃减压浓缩得黄色固体(7.62 g),加乙醇(7.5 ml)重结晶,抽滤,滤饼于50 ℃减压干燥得白色固体有关物质A(5.58 g,53%),纯度98.70%(HPLC峰面积归一化法:色谱柱 Thermo Syncronis C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相 A为缓冲溶液(含0.2%磷酸二氢钾和1%庚烷磺酸钠的混合溶液,用磷酸调至pH 3.0～3.4)∶甲醇(7∶3),B为流动相A∶乙腈(6∶4),梯度洗脱(0—20 min:A 100%;20—40 min:A 100%—50%;40—45 min:A 50%;45—53 min:A 50%—25%;53—59 min:A 25%—0;59—59.5 min:A 0—100%;59.5—66 min:A 100%);流速 1.0 ml/min;检测波长 245 nm;柱温 40 ℃;进样量 10 μl;保留时间 3 31.6 min,有关物质A 43.4 min)。mp 137～139 ℃(文献[6]:137 ℃);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:6.60～6.62(d,J=8.0 Hz,1H),6.46～6.48(d,J=8.0 Hz,1H),5.56～5.58(d,J=10.0 Hz,1H),5.29～5.32(d,J=14.8 Hz,1H),4.96～4.98(d,J=6.8 Hz,1H),3.81～3.84(t,J=6.6 Hz,1H),3.71(s,3H),3.38(s,3H),3.25～3.27(m,1H),2.89～2.94(m,1H),2.56～2.58(m,1H),2.43～2.47(m,1H),2.30(s,3H),2.19～2.26(m,2H),1.96～2.04(m,1H),1.64～1.67(d,J=11.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ:147.07,141.28,130.97,130.24,129.06,127.29,118.52,113.21,88.51,75.23,57.89,55.98,55.91,45.88,42.80,42.71,35.43,19.97;ESI+-MS(m/z):314.02[M+H]+。7,7",8,8"-四脱氢-4,5α:4",5"α-二环氧-3,3"-二甲氧基-17,17"-二甲基-2,2"-双吗啉基-6α,6"α-二醇(有关物质C)
【参考文献】：
期刊论文
[1]铁氰化钾在有机合成中的应用[J]. 高耸松. 化学试剂. 2020(01)
[2]HPLC检测磷酸可待因中的有关物质[J]. 胡菲菲,胡延雷,苗庆柱,杨哲洲,张福利. 中国现代应用药学. 2019(17)
[3]化学药物杂质研究进展[J]. 岳悦,骆雪芳,钟文英,侯雯. 药学进展. 2015(07)
本文编号：3283439
【文章来源】：中国医药工业杂志. 2020,51(10)北大核心CSCD
【文章页数】：5 页
【部分图文】：
1有关物质的合成路线
在250 ml反应瓶中加入无水四氢呋喃(THF,200 ml),氮气保护下加入氢化钠(NaH,60%,6.7 g,0.168 mol),搅拌10 min,静置20 min,为了防止矿物油干扰后续反应产生杂质,吸出上层溶解NaH时附着的矿物油和THF的混合液体,再补加无水THF(200 ml),加入3(国药集团工业有限公司廊坊分公司,99.5%,10 g,0.033 mol),形成灰绿色混悬液,室温搅拌1.5 h。加入碘甲烷(4.14 ml,9.44 g,0.066 mol),室温搅拌反应35 min。滴加乙醇(30 ml)淬灭反应,搅拌0.5 h,加水(30 ml),于60 ℃减压浓缩除去大部分有机溶剂。剩余物用甲苯(100 ml×3)萃取,有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100 ml×2)洗涤,无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液于45 ℃减压浓缩得黄色固体(7.62 g),加乙醇(7.5 ml)重结晶,抽滤,滤饼于50 ℃减压干燥得白色固体有关物质A(5.58 g,53%),纯度98.70%(HPLC峰面积归一化法:色谱柱 Thermo Syncronis C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相 A为缓冲溶液(含0.2%磷酸二氢钾和1%庚烷磺酸钠的混合溶液,用磷酸调至pH 3.0～3.4)∶甲醇(7∶3),B为流动相A∶乙腈(6∶4),梯度洗脱(0—20 min:A 100%;20—40 min:A 100%—50%;40—45 min:A 50%;45—53 min:A 50%—25%;53—59 min:A 25%—0;59—59.5 min:A 0—100%;59.5—66 min:A 100%);流速 1.0 ml/min;检测波长 245 nm;柱温 40 ℃;进样量 10 μl;保留时间 3 31.6 min,有关物质A 43.4 min)。mp 137～139 ℃(文献[6]:137 ℃);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:6.60～6.62(d,J=8.0 Hz,1H),6.46～6.48(d,J=8.0 Hz,1H),5.56～5.58(d,J=10.0 Hz,1H),5.29～5.32(d,J=14.8 Hz,1H),4.96～4.98(d,J=6.8 Hz,1H),3.81～3.84(t,J=6.6 Hz,1H),3.71(s,3H),3.38(s,3H),3.25～3.27(m,1H),2.89～2.94(m,1H),2.56～2.58(m,1H),2.43～2.47(m,1H),2.30(s,3H),2.19～2.26(m,2H),1.96～2.04(m,1H),1.64～1.67(d,J=11.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ:147.07,141.28,130.97,130.24,129.06,127.29,118.52,113.21,88.51,75.23,57.89,55.98,55.91,45.88,42.80,42.71,35.43,19.97;ESI+-MS(m/z):314.02[M+H]+。7,7",8,8"-四脱氢-4,5α:4",5"α-二环氧-3,3"-二甲氧基-17,17"-二甲基-2,2"-双吗啉基-6α,6"α-二醇(有关物质C)
【参考文献】：
期刊论文
[1]铁氰化钾在有机合成中的应用[J]. 高耸松. 化学试剂. 2020(01)
[2]HPLC检测磷酸可待因中的有关物质[J]. 胡菲菲,胡延雷,苗庆柱,杨哲洲,张福利. 中国现代应用药学. 2019(17)
[3]化学药物杂质研究进展[J]. 岳悦,骆雪芳,钟文英,侯雯. 药学进展. 2015(07)
本文编号：3283439
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