新型异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂的发现和构效关系研究

发布时间：2021-07-17 12:12

　　癌细胞代谢的改变对肿瘤的发生发展起着重要作用,一些影响代谢途径的酶被认为是癌症治疗的重要靶点。异柠檬酸脱氢酶（IDH）是催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）的关键酶,α-KG是三羧酸循环中重要的代谢中间产物,连接细胞内碳-氮代谢,不仅直接参与供能,还参与细胞内多种化学反应,对机体维持正常生理功能有重要作用。一旦IDH发生突变,譬如IDH1（R132）或IDH2（R140和R172）,突变型IDH（mIDH）会转而催化代谢产物2-羟戊二酸（2-HG）的生成,累积的2-HG可以竞争性抑制α-KG依赖性的双加氧酶,引起细胞分化障碍而促进肿瘤的发生、发展。目前在多种疾病中均已发现IDH突变,包括急性髓性白血病（AML）、脑胶质瘤和骨髓增生异常综合征（MDS）。通过抑制mIDH的活性,可降低2-HG水平,逆转细胞分化障碍,从而抑制特定突变型肿瘤的发生、发展。目前已有2个特异性的mIDH抑制剂药物获批上市,多个分子进入临床试验,其中AG-221是mIDH2的选择性抑制剂,具有良好的临床疗效,于2017年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发性和难治性AML。本论文针对新型mIDH... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

（A）AG-221与IDH2-R140Q蛋白的结合模式（B）大环类mIDH2抑制剂设计的基本原理

浙江大学硕士学位论文大环类mIDH2抑制剂的发现及构效关系研究171.7化合物C6与IDH2-R140Q的分子对接为了探索化合物C6与IDH2-R140Q蛋白可能的结合方式，进行了计算对接和分子动力学研究，结果如图1.7所示。模拟1毫微秒后，IDH2-R140Q蛋白骨架和配体C6的RMSD值趋于稳定，说明化合物C6与IDH2蛋白结合能力强（图1.7A）；化合物C6与IDH2蛋白稳定结合是由三嗪母核与Gln316形成氢键以及两个芳环与多个疏水性氨基酸（如Ile290，Val294和Ile319等）疏水相互作用来维系（图1.7B和C），且Gln316对相互作用的贡献值最大，说明该结合模式与AG-221十分相似（图1.7D）。图1.7C6与IDH2-R140Q蛋白的分子动力学模拟和结合模式分析（A）3毫微秒内IDH2-R140Q蛋白骨架的RMSD（B）结合模式的3D示意图（C）结合模式的2D示意图（D）氨基酸残基对相互作用的贡献

浙江大学硕士学位论文新型mIDH2抑制剂的虚拟筛选74的区分能力最弱，其P值分别为8.88×10-2（SP）和3.91×10-6（XP）（见图2.1）。综上，根据对接分数、P值分析和绘制的区分度图最终确定，以5I96_B作为分子对接的受体模型。图2.1验证数据和1000个“诱饵”分子的对接分数区分度图（A图为GlideSP模式，B图为GlideXP模式）

【参考文献】：
期刊论文
[1]ɑ-酮戊二酸及其生理作用[J]. 付莹,王红权,赵玉蓉.  湖南饲料. 2017(05)



本文编号：3288153