双-1,4-二氢吡啶类化合物的合成及其生物活性评价

发布时间：2021-07-18 19:14

　　目的通过计算机辅助药物设计,对双-1,4-二氢吡啶类化合物的抗肿瘤虚拟靶蛋白进行筛选,随后,设计并合成一系列双-1,4-二氢吡啶类化合物（II）;在保留1,4-二氢吡啶母核结构的基础上,对其结构进行适当修饰,得到具有一定药理活性且结构新颖的化合物。一方面可扩大1,4-二氢吡啶类化合物的生理药理应用范围,另一方面可为抗肿瘤药物的研发提供理论和实验基础。方法首先,利用反向分子对接技术,选取1,1’-二苄基-3,3’-二氰基-1,1’,4,4’-四氢-4,4’-联吡啶（IIa）为初始结构,对表皮生长因子受体（EGFR）、环氧合酶（COX）、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR-1）、基质金属蛋白酶（MMP-7）、法尼基转移酶（FTase）等6个靶蛋白进行筛选。确定靶蛋白后,通过筛选研究,得到拟合成的目标化合物结构。其次,以3-氰基-1,4-二氢吡啶为光反应原料,通过分析光源、光照方式和溶剂等因素对合成目标产物的影响,确定了衍生化合物合成的条件并利用一种更加温和的可见光催化C-C偶联合成法合成了20个目标化合物,所合成化合物结构都经过X-射线单晶衍射... 

【文章来源】：华北理工大学河北省

【文章页数】：75 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

VEGFR-2与IIa的相互作用模式图

第1章双-1,4-二氢吡啶类化合物的设计和虚拟筛选-5-基与Arg1030间形成氢键作用力增强了其与该激酶的结合能力（ΔG=-7.13kcal/mol，Ki=15.45μmol/L）。由于IIa产生氢键的位置只在单侧且形成的疏水作用力相对较少，若引入一些相应的活性基团或许可以进一步增强其与VEGFR-2的结合能力，因此，需要在化合物IIa的分子中尽可能地引入一些氢键的供受体，并对疏水基团加以修饰改造以提高其与附近氨基酸结合的能力。1.3EGFR与双-1,4-二氢吡啶的对接模式分析图2为双-1,4-二氢吡啶（IIa）与EGFR（PDB编号：1M17）的相互作用模式图，其中红色为原始配体AQ4999与EGFR对接后的最低能量构像，蓝色分子则为IIa与EGFR对接后能量最低构像。从图中可以直观地看到IIa的几何构像中大部分与原始配体的嘧啶环相互重叠在一起，配体小分子同时与周围大量氨基酸残基形成相互作用力，进一步增加了配体小分子与蛋白的相互作用。其中，氢键以深绿色虚线表示，疏水作用力以粉色虚线表示。分子对接结果显示，IIa分子嵌入由Cys773、Phe699、Gly695、Asp831、Thr830、Glu738、Met742、Leu753、Ile765、Thr766、Ile720、Leu768和Gly772等氨基酸残基形成的空腔内，其主要以范德华相互作用力为主。图2EGFR与IIa的相互作用模式图IIa与EGFR的结合方式和AQ4999相似，所结合的位点都位于同一个活性空腔，由于双-1,4-二氢吡啶在空间尺度上与原始配体相近，因此自身配体在进入该活性腔时，选择结合的位点与原始配体基本叠合并顺利进入活性空腔深部。同时IIa分子一侧的苄基和吡啶基伸向Val702、Leu820、Leu694与Leu764、Lys721、和Ala719形成了较强的疏水作用，除此之外其中一侧氰基与Met769形成氢键作用，增强了与该受体

华北理工大学硕士学位论文-6-的结合能力（ΔG=-5.61kcal/mol，Ki=16.39μmol/L）。原始配体与EGFR间的作用力主要为疏水作用和氢键作用，而IIa中仅疏水作用为主要的作用力，氢键作用力相对较少，所以提示下一步应对配体小分子进行设计，尽可能增加一些氢键作用力供受体基团，使小分子与靶蛋白能更好地结合。1.4FGFR-1与双-1,4-二氢吡啶的对接模式分析由分子对接模式图及2D平面图（图3）可看出FGFR-1（PDB编号：4F65）晶体结构中的原始配体0S9808和IIa已对接到FGFR-1的活性空腔中，其原始配体的嘧啶及咪唑基与小分子配体的两个吡啶基相互叠合具有较为相似的对接模式平面。其中红色分子代表原始配体0S9808，而蓝色分子则表示配体小分子IIa，分子对接结果显示，自身配体小分子嵌入由残基Lys566、Ser565、Gly567、Tyr563、Ala512、Lys514、Met535、Phe642、Glu531、Ala488、Gly487、Glu486、Gly485、Asn568和Glu571所围成的空腔内，与残基Leu484、Val492、Leu630、Val561、Ile545、和Ala640形成疏水作用力，并与Ala564发生氢键作用这些作用力增强了IIa与受体蛋白的结合能力（ΔG=-5.87kcal/mol，Ki=14.61μmol/L），其主要作用力为范德华力、氢键作用力及疏水作用力这与原始配体分子对接模式相似。图3FGFR-1与IIa的相互作用模式图虽然结合位点基本一致，但由于双-1,4-二氢吡啶化合物在空间尺度上略大于原始配体0S9808，因此小分子配体在进入该活性腔时，选择结合的位点位于0S9808分子的中上侧，有部分结构略远离了受体蛋白的中部，分子间疏水作用力较为明显，而氢键作用力不足，且苄基未能很好进入受体蛋白中，需要对其结构增加氢键供受体以及替换相对较小取代基，以增加配体与受体结合能力。

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本文编号：3290195