三唑类衍生物的设计合成及其抗惊厥、抗炎和抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-07-18 20:51

　　近年来在新药研发过程中,小分子片段越来越受到药物化学家们的青睐。三唑既可以独立于结构外围,作为氢键受体与蛋白中的氢键供体相互作用,又能介于结构之间,作为键桥发挥连接作用。并且三唑类衍生物通常具有广泛生物活性,例如:抗惊厥,抗炎,抗菌,抗肿瘤活性。本文利用拼合原理,设计合成了 3,4-二氢异喹啉并三唑类衍生物Z-（1-3）、呸啶并三唑类衍生物Z4和花椒毒素接三唑类衍生物Z-（4-5）共84个新化合物,其结构经IR,1H-NMR,13C-NMR和MS光谱手段进行确证,以期得到低毒有效的抗惊厥,抗炎和抗肿瘤活性化合物。第一章节以6-甲氧基-1-茚酮为起始原料,经施密特重排、硫代、肼代、闭环和还原等反应,合成了三个系列3,4-二氢异喹啉并三唑杂环类衍生物,并用最大电惊厥（MES）实验和皮下戊四唑诱导惊厥模型以及旋转棒法评价了其抗惊厥活性和神经毒性。其中,化合物9-（己氧基）-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉-3（2H）-酮（Z-3a）表现出显著的抗惊厥活性,其半数有效量（ED50）为63.31mg/kg,优于阳性对照药丙戊酸钠,同时其表现出较好的安全性,保护指数（PI）&... 

【文章来源】：延边大学吉林省 211工程院校

【文章页数】：198 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．５．?Ｄｉａｚｅｐａｍ与ＧＡＢＡａ受体复合物相互作用力图（Ａ）和化合物ＺＸ３ａ与ＧＡＢＡａ受体对??

普生在ＣＯＸ－２蛋白复合物中的姿态图（右上）??为验证以上推论，进一步明确化合物Ｚ－４ｎ的作用机制，我们测定了该化合??物对ＣＯＸ－２蛋白表达的影响。测定结果呈现在图２．９中，ＬＰＳ刺激后，Ｃ０Ｘ－２??蛋白表达显著提高。经化合物Ｚ－４ｎ处理后，ＣＯＸ－２蛋白表达明显受到抑制，其??中１２．５、２５和５０?ｐｇ／ｍＬ浓度的化合物Ｚ－４ｎ将Ｃ０Ｘ－２／ＧＡＰＤＨ值降为９０．７１％、??８４．５２％和４５．１９％。实验结果表明，化合物Ｚ－４ｎ能够抑制ＣＯＸ－２的表达，说明此??化合物发挥抗炎活性的作用机制至少包含对ＣＯＸ－２蛋白的抑制。??５２??

Ｆｉ－￡ｉ？？ａ?？？－Ａｌｉｃｙｌ??图２．８．对接结果中化合物Ｚ－４ｎ在ＣＯＸ－２蛋白结合位点的最优姿态图（左上）和萘??普生在ＣＯＸ－２蛋白复合物中的姿态图（右上）??为验证以上推论，进一步明确化合物Ｚ－４ｎ的作用机制，我们测定了该化合??物对ＣＯＸ－２蛋白表达的影响。测定结果呈现在图２．９中，ＬＰＳ刺激后，Ｃ０Ｘ－２??蛋白表达显著提高。经化合物Ｚ－４ｎ处理后，ＣＯＸ－２蛋白表达明显受到抑制，其??中１２．５、２５和５０?ｐｇ／ｍＬ浓度的化合物Ｚ－４ｎ将Ｃ０Ｘ－２／ＧＡＰＤＨ值降为９０．７１％、??８４．５２％和４５．１９％。实验结果表明，化合物Ｚ－４ｎ能够抑制ＣＯＸ－２的表达，说明此??化合物发挥抗炎活性的作用机制至少包含对ＣＯＸ－２蛋白的抑制。??５２??


本文编号：3290343