新型酞嗪酮类Aurora B激酶抑制剂的合成及生物活性研究

发布时间：2021-07-19 12:14

　　酞嗪酮环是一种有效的药效团,在抗肿瘤、镇痛、消炎、抗菌和抗病毒等药物中有广泛的应用,如Olaparib、Talazoparib和Azelastine等。Aurora激酶是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在有丝分裂的调控中扮演着重要角色。在结肠癌、肝癌、乳腺癌和卵巢癌等多种肿瘤中已发现Aurora激酶过表达,且与预后不良正相关。作为抗肿瘤的热门靶标之一,大量的Aurora激酶抑制剂被发现并进入临床研究,如SNS-314、AMG900、VX680、AZD1152和AT-9283等。我们选取Aurora激酶为靶点,酞嗪酮为母核,采用药物设计中的杂合原理,设计合成了2,4-二取代和4-取代两类酞嗪酮类化合物,并对它们的生物活性进行了初步研究。2,4-二取代酞嗪酮类化合物的合成,首先以4-溴酞嗪-1（2H）-酮为原料,与4-氟硝基苯或对硝基氯苄发生取代反应,然后经铃木偶联反应或钯催化的碳氮交叉偶联反应、铁粉还原反应,并与异氰酸酯反应生成脲得到目标化合物。4-取代酞嗪酮类化合物,以1,4-二溴酞嗪为原料,在乙醇中与不同的胺发生取代反应。然后在冰乙酸中回流成酮,经铁粉还原反应或脱去Boc保护,并与异氰酸酯反... 

【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

Olaparib与PARP1（PDBcode:5DS3）的分子对接

兰州大学硕士学位论文新型酞嗪酮类AuroraB激酶抑制剂的合成及生物活性研究4活性的20200倍[19]。在异种移植模型中，Talazoparib不仅能够抑制BRCA1突变的乳腺癌的增殖，而且能降低肿瘤细胞内聚（ADP-核糖）的含量从而显示出较强的抗肿瘤活性。此外，Talazoparib对PARP蛋白的催化抑制作用更强，它对PARP–DNA复合物的捕获效率约为Olaparib的100倍[20]。2018年10月，Talazoparib被FDA批准用于种系BRCA突变、HER2阴性、局部转移的乳腺癌患者的治疗。图1.4Talazoparib与PARP1（PDBcode:4PJT）的分子对接1.1.1.2Aurora激酶抑制剂酞嗪酮类化合物在Aurora激酶抑制剂的研究中较少。2010年，挪威学者发现酞嗪酮吡唑类化合物对Aurora激酶具有较好的活性和选择性（图1.5）。首先，他们选用酞嗪和哒嗪骨架为母核进行了化合物的设计和合成，但是化合物对AuroraA的活性较弱（110μM）。经过结构优化发现化合物1、2和3具有较好的AuroraA激酶抑制活性，IC50分别为0.031μM、0.065μM和0.035μM，但是对Aurora-B激酶几乎无抑制活性，选择性超过1000倍。其中化合物3对HCT116、Colo205和MCF-7细胞的IC50分别为0.4μM、1.7μM和1.6μM。化合物1、2和3均无明显的细胞色素P450毒性并且在微粒体和肝细胞中较稳定。此外，化合物1、2和3的口服生物利用度较高，可以通过进一步优化来增强细胞活性[21]。

兰州大学硕士学位论文新型酞嗪酮类AuroraB激酶抑制剂的合成及生物活性研究22残基形成氢键。ABT-348对AuroraA、AuroraB和AuroraC的IC50分别为120nM、7nM和1nM，与AuroraB激酶蛋白的对接图显示脲基团中的C=O能够与Asp218残基形成氢键[109]。图2.1化合物结构图2.2SNS-314与AuroraA（PDBcode:3D15）的分子对接综上可见，将脲基团引入Aurora激酶抑制剂的设计中可能会有较好的效果，因此，所以我们将化合物C0198与脲基团进行杂合，得到2,4-二取代的酞嗪酮类化合物，并进一步利用官能团跨越，设计为4-位单取代的酞嗪酮类化合物，并进行相关生物活性研究（图2.3）。


本文编号：3290684