对注射剂一致性评价的再思考
发布时间：2021-07-21 01:38
药物注射剂可分为普通（水溶性）注射剂和特殊注射剂,特殊注射剂应更重视对其体内疗效的评价;通过对已有的临床/质量数据、文献资料的系统梳理,揭示国产仿制药与参比制剂的质量/关键质量属性差异;评估国产仿制药与参比制剂疗效/安全性的一致性;并通过提高产品的工艺控制能力,保证产品质量的持续一致性,是注射剂一致性评价的基本方法;对国内独有的品种,应在明确其临床价值后再进行评价研究。
【文章来源】：中国抗生素杂志. 2020,45(03)CSCD
【文章页数】：9 页
【图文】：
化学注射剂一致性评价的探索研究课题的整体思路
当杂质被认为不是基因毒性杂质后，通常需要进一步评估其是否具有其它的特定毒性作用，以便确定质量标准中是否应将其作为特定毒性杂质进行控制。根据药物结构-毒性关系，利用计算机(in silico)预测杂质与API的ADMET特性差异，评估杂质与API的相对毒性作用是一种快速有效的方法[22-24]。近年来中检院与中国医学科学院医药生物技术研究所合作，完善了斑马鱼药物杂质毒性评价平台(图5)：课题组(1)完成了对C-7位含有氨噻肟结构的头孢菌素结构与神经毒性[25]、心脏毒性[26]的关系探讨，C-3位含有巯甲基四氮唑结构的头孢菌素结构与胚胎毒性[27]等的关系探讨；(2)系统总结出头孢菌素结构与急性毒性、神经毒性、心脏毒性等的关系，形成了对头孢菌素杂质毒性评价的策略与方法[28];(3)完成了对喹诺酮类药物结构与神经毒性[29]、心脏毒性等关系的探讨(待发表)。通过比较杂质与API的相对毒性作用，不仅为质量标准中制定合理的杂质限度提供了解决方案，且有望解决将药物/杂质毒理学信息与药物临床不良反应相关联，将不良反应信息与产品质量相关联等一直困惑杂质谱控制的难题，进而实现通过质量控制，降低仿制药临床不良反应发生率之目的。5 产品的持续一致性与工艺控制
当明确产品具有临床价值后，对产品的处方、工艺和工艺控制水平进行评价是关键。课题组已经阐述了利用参比制剂作为实物标准与仿制药品进行比对研究的一般策略[1]，对没有参比制剂作为实物标准的再评价品种，与同品种的比较是关键。建议：首先，利用多变量数据分析的方法对企业自身产品进行分析，发现产品关键质量属性(CQAs)。通过评价产品在生产过程中的变异性，可以快速发现产品的CQAs[10]:(1)将产品常规质量控制项目(标准检验项目)定义为“质量属性”，其它非常规方法揭示出的产品工艺特性定义为“工艺属性”，二者综合构成评价产品生产过程一致性的目标属性；(2)对企业历年来连续多批次产品的变异情况进行统计分析，变异较大的目标参数即可能是产品的CQAs，称之为特定质量属性；(3)在此基础上再与引起变异的生产工艺相关联，明确产品的关键工艺过程，并建立表征关键工艺过程变异的评价指标(图2)。该过程有助于企业对生产工艺的深入理解，并完善其工艺控制参数。第二，当明确了产品的CQAs后，再利用国家评价性抽验数据，通过比较该企业产品与其它企业同品种产品CQAs的差异，评价自身产品的质量水平。最后，再通过统计过程控制(SPC)和风险分析方法[11-12]，评价这些CQAs可能引入的风险，确定该品种的理想且符合国情的工艺控制水平。当发现产品的生产工艺存在差异，但无法简单判断不同工艺的产品临床效果是否具有差异时，较理想的方法是将其与不良反应数据相关联。如依替米星注射液，其杂质谱分析揭示产品的质量与原料合成工艺密切相关，两种工艺得到的产品的杂质总量虽然差异不大，但杂质种类明显不同，且呈互补趋势(图3)。将两种产品与其有不良反应监测数据相关联，工艺1和工艺2产品的严重不良反应发生率分别约为9.7%和8.1%，差异并不明显，但二者主要的严重不良反应类型明显不同：产品1的皮肤及其附件损伤约为15.7%，产品2为22.7%；产品1的呼吸系统损伤约为12.3%，产品2为7.1%(待发表)；上述不良反应均认为是药物过敏反应的表现，提示不同产品导致过敏反应的发生部位不完全相同。文献报道，小分子药物与机体的MrgprB2和MrgprX2受体结合，可引发肥大细胞脱颗粒，释放过敏介质，进而导致机体出现过敏反应症状(anaphylactoid reactions)[13-14]，即发生类过敏反应(pseudo-allergic drug reactions)。氨基糖苷类抗生素(西索米星、庆大霉素、小诺米星)可以导致机体发生类过敏反应[14]。两种合成工艺得到的依替米星产品的杂质谱不同，不同的杂质与MrgprX2受体的结合能力及其在体内的分布差异，是否与二者导致的主要不良反应的差异有关？值得进一步的研究。因此，对依替米星原料合成工艺的评价，应综合考虑杂质结构与可能的不良反应关系(耳毒性反应、类过敏反应)、合成工艺的可控性(产品稳定性)和生产成本等因素。
【参考文献】：
期刊论文
[1]对抗生素药品评价性抽验基本思路与方法的思考[J]. 胡昌勤. 中国抗生素杂志. 2013(01)
本文编号：3294034
【文章来源】：中国抗生素杂志. 2020,45(03)CSCD
【文章页数】：9 页
【图文】：
化学注射剂一致性评价的探索研究课题的整体思路
当杂质被认为不是基因毒性杂质后，通常需要进一步评估其是否具有其它的特定毒性作用，以便确定质量标准中是否应将其作为特定毒性杂质进行控制。根据药物结构-毒性关系，利用计算机(in silico)预测杂质与API的ADMET特性差异，评估杂质与API的相对毒性作用是一种快速有效的方法[22-24]。近年来中检院与中国医学科学院医药生物技术研究所合作，完善了斑马鱼药物杂质毒性评价平台(图5)：课题组(1)完成了对C-7位含有氨噻肟结构的头孢菌素结构与神经毒性[25]、心脏毒性[26]的关系探讨，C-3位含有巯甲基四氮唑结构的头孢菌素结构与胚胎毒性[27]等的关系探讨；(2)系统总结出头孢菌素结构与急性毒性、神经毒性、心脏毒性等的关系，形成了对头孢菌素杂质毒性评价的策略与方法[28];(3)完成了对喹诺酮类药物结构与神经毒性[29]、心脏毒性等关系的探讨(待发表)。通过比较杂质与API的相对毒性作用，不仅为质量标准中制定合理的杂质限度提供了解决方案，且有望解决将药物/杂质毒理学信息与药物临床不良反应相关联，将不良反应信息与产品质量相关联等一直困惑杂质谱控制的难题，进而实现通过质量控制，降低仿制药临床不良反应发生率之目的。5 产品的持续一致性与工艺控制
当明确产品具有临床价值后，对产品的处方、工艺和工艺控制水平进行评价是关键。课题组已经阐述了利用参比制剂作为实物标准与仿制药品进行比对研究的一般策略[1]，对没有参比制剂作为实物标准的再评价品种，与同品种的比较是关键。建议：首先，利用多变量数据分析的方法对企业自身产品进行分析，发现产品关键质量属性(CQAs)。通过评价产品在生产过程中的变异性，可以快速发现产品的CQAs[10]:(1)将产品常规质量控制项目(标准检验项目)定义为“质量属性”，其它非常规方法揭示出的产品工艺特性定义为“工艺属性”，二者综合构成评价产品生产过程一致性的目标属性；(2)对企业历年来连续多批次产品的变异情况进行统计分析，变异较大的目标参数即可能是产品的CQAs，称之为特定质量属性；(3)在此基础上再与引起变异的生产工艺相关联，明确产品的关键工艺过程，并建立表征关键工艺过程变异的评价指标(图2)。该过程有助于企业对生产工艺的深入理解，并完善其工艺控制参数。第二，当明确了产品的CQAs后，再利用国家评价性抽验数据，通过比较该企业产品与其它企业同品种产品CQAs的差异，评价自身产品的质量水平。最后，再通过统计过程控制(SPC)和风险分析方法[11-12]，评价这些CQAs可能引入的风险，确定该品种的理想且符合国情的工艺控制水平。当发现产品的生产工艺存在差异，但无法简单判断不同工艺的产品临床效果是否具有差异时，较理想的方法是将其与不良反应数据相关联。如依替米星注射液，其杂质谱分析揭示产品的质量与原料合成工艺密切相关，两种工艺得到的产品的杂质总量虽然差异不大，但杂质种类明显不同，且呈互补趋势(图3)。将两种产品与其有不良反应监测数据相关联，工艺1和工艺2产品的严重不良反应发生率分别约为9.7%和8.1%，差异并不明显，但二者主要的严重不良反应类型明显不同：产品1的皮肤及其附件损伤约为15.7%，产品2为22.7%；产品1的呼吸系统损伤约为12.3%，产品2为7.1%(待发表)；上述不良反应均认为是药物过敏反应的表现，提示不同产品导致过敏反应的发生部位不完全相同。文献报道，小分子药物与机体的MrgprB2和MrgprX2受体结合，可引发肥大细胞脱颗粒，释放过敏介质，进而导致机体出现过敏反应症状(anaphylactoid reactions)[13-14]，即发生类过敏反应(pseudo-allergic drug reactions)。氨基糖苷类抗生素(西索米星、庆大霉素、小诺米星)可以导致机体发生类过敏反应[14]。两种合成工艺得到的依替米星产品的杂质谱不同，不同的杂质与MrgprX2受体的结合能力及其在体内的分布差异，是否与二者导致的主要不良反应的差异有关？值得进一步的研究。因此，对依替米星原料合成工艺的评价，应综合考虑杂质结构与可能的不良反应关系(耳毒性反应、类过敏反应)、合成工艺的可控性(产品稳定性)和生产成本等因素。
【参考文献】：
期刊论文
[1]对抗生素药品评价性抽验基本思路与方法的思考[J]. 胡昌勤. 中国抗生素杂志. 2013(01)
本文编号：3294034
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