缓激肽受体拮抗剂的合成表征及其抗癌作用的初步研究

发布时间：2021-07-24 16:04

　　目前,癌症是一威胁人类健康的重要难题,化疗是临床癌症治疗的主要手段之一,顺铂、阿霉素和紫杉醇是最常用的三种化疗药物。但三种药物都存在不同局限性,如顺铂会引起很严重的肾损伤,阿霉素存在心脏毒性骨髓限制等,紫杉醇也因为价格昂贵使人望而却步。因此,寻找新型的抗癌药物成为目前的研究热点。BKM-570是一种具有良好的抗癌作用的缓激肽受体拮抗剂,在小细胞系肺癌（SCLC）、非小细胞系肺癌（非SCLC）、肺、前列腺、结肠和子宫颈中均有一定活性,尤其是针对肺癌、前列腺癌的作用均优于顺铂,能够有效抑制乳腺癌和前列腺癌的迁移和增殖。在本研究中,我们以BKM-570为模板,对其进行修饰改造,在保留其活性部位的同时,利用计算机软件进行活性模拟,设计筛选出三种活性较好缓激肽受体拮抗剂,命名为J051-71、J051-87和J051-105。首先通过有机化学方法合成三种化合物,并对其合成路线进行优化。将三种化合物进行抗癌细胞系的活性筛选,通过对七种不同的癌细胞进行MTT毒性检测实验,发现三种化合物均具有良好的抗癌活性,尤其对A549效果最佳,IC₅₀约为1μM。通过比较七种癌细胞中两种缓激... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

BKM-570与三种缓激肽受体拮抗剂

应过程中通过薄层层析发现，在 DMF 中发生副反应产生的杂质要多于在 DCM中反应，如图 2.2，降低了产率，因此后续只采用 DCM 作溶剂。图2.1 条件优化前后飞行时间质谱结果。A.优化前质谱结果。B.优化后质谱结果。图 2.2 J051-71 在不同溶剂中薄层层析色谱检测结果。A.反应体系溶剂为DCM。B.反应体系溶剂为 DMF。S M R S ,M RRf=0.63DCM/MeOH=10:1 v/vS=化合物 4M=S+RR=Reaction mixtureA B

第二章 缓激肽受体拮抗剂的合成2.3.2 阳性药物的合成化合物 3 的合成过程中，按顺序将不同的化学试剂按投料比加入到干燥乙腈中，需等到上一个试剂完全溶解后才能投入下一种试剂。合成过程中，点板确定新物质生成，流动性比例为甲醇：二氯甲烷=10:1，纯品所在的位置的Rf值为0.82。硅胶层析柱纯化时采用梯度洗脱。得到化合物后，利用基质辅助激光解析串联飞行时间质谱仪（Maldi-Tof）进行确定，质谱结果显示分子量为 480，理论分子量为 479，初步确认表示该物质为化合物 3（图 2.3 A），进一步利用核磁共振谱仪（如图 2.3 B。）确认了该物质的结构（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J =8.4 Hz, 4H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 5.05(s, 1H), 4.39 – 4.13 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.96 (d, J =11.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.53-1.46 (m, 9H), 1.39 (s, 12H)）。


本文编号：3300975