Ceritinib结构优化及其抗肿瘤活性研究
发布时间：2021-07-28 23:43
小分子抑制剂的癌症靶向治疗是当前治疗癌症最常用的方法之一,靶向抑制剂也因此成为当前新药研发的热点。众多科学研究证明,ALK基因失调参与多种人类癌症的癌变过程,ALK融合基因导致ALK激酶的持续性激活,解除对MEK/ERK、AKT/mTOR及STATS等多种细胞信号通路的调控机制,最终导致癌细胞不受控制的异常增殖和凋亡阻滞。研究表明具有ALK融合基因的肿瘤对ALK信号通路表现出“癌基因成瘾”,具有ALK重排的肺癌对ALK酪氨酸激酶抑制非常敏感,表明这种癌症对ALK激酶具有靶向性。多靶点的ALK酪氨酸激酶抑制剂能够抑制这些复杂的信号网络诱导抗增殖和促凋亡作用。因此,靶向性抑制ALK基因对抑制癌症的发生发展及癌细胞进程有重要意义,也对ALK抑制剂的研究提供依据。本文通过分析文献报道的Ceritinib与ALK激酶蛋白作用模式,保留结构中有利于增强化合物与蛋白结合力和选择性的部分,更换不利于化合物结合的取代基从而对Ceritinib结构进行优化,根据取代基的不同获得结构新颖的化合物。根据合成原料的易获得性,以及实验室合成条件确定目标化合物并进行合成。最终获得8个经1H-NMR和HRMS表征的化...
【文章来源】：电子科技大学四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：63 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
ALK信号通路传导图
电子科技大学硕士学位论文10体或已知天然底物的化学结构特征，更有针对性的设计出作用于某个特定靶点的化合物将大大加快新药的研发进程。计算机辅助药物设计（CADD）是当今药物设计研发的重要方法，该方法为药物的合理设计提供了突破性发展条件，使药物设计更有针对性和目的性，也提高了药物设计的命中率和成功率。基于受体（靶点）的药物设计是CADD中常用的方法之一，其原理是在确定作用靶点后，通过研究靶点蛋白的基本结构特征以及靶点蛋白与药物分子之间的作用模式来设计药物（如图2-2所示）。分子对接是基于受体结构进行药物设计的重要方法，它是受体和药物分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别形成的分子复合物，并预测复合物结合能力的过程。药物分子在发挥药效的生物过程中，首先需要药物与受体在距离上足够接近，并且在必要的部分采取合适的取向位置使两者相互契合，进一步发生相互作用[58]。因此确定复合物中两个分子的相互作用模式，即结合位点和位置取向，在新药的设计起着关键的作用。在本课题中，我们将借助计算机辅助药物设计中的分子对接来验证我们设计的目标化合物CR-B1与ALK激酶蛋白的结合能力及作用模式。图2-2配体与受体作用模式图2.1.2.1目标化合物CR-B1与ALK激酶蛋白分子对接首先，我们在蛋白数据库（ProteinDataBank，PDB）中下载ALK激酶蛋白与Ceritinib（LDK378）结合的复合晶体结构，PDB编号为：4MKC。用ChemDraw画好CR-B1化学结构式并另存为mol格式。双击打开DiscoveryStudio3.1软件，从file中打开4mkc.PDB文件，从中我们可以手动旋转观察ALK受体蛋白与Ceritinib的结合模式、活性结合口袋的形状及大校接下来对ALK受体蛋白进行处理，具体操作步骤如下：利用Schrodinger软件包调节PH，平衡电荷，去除水
第二章Ceritinib结构优化及新型抑制剂的设计11Ceritinib结构式，保留单独的ALK激酶蛋白活性结合口袋。将其定义为sphere球并将球半径（活性口袋范围）定为10。对接：搜CDOCKER命令，点击Protocols中Receptor-LigandInteractions文件下的DockLigand(CDOCKER)，在列表中的InputReceptor中选中Protein，InputLigand中选中smallmolecule，并选上Inputsitesphere。点击RUN开始对接，等待对接完毕。（a）（b）图2-3目标化合物CR-B1和Ceritinib与ALK激酶蛋白结合模式图。（a）CR-B1，CDOCKER分子对接打分-CDOCKERENERGY为31.8502；（b）Ceritinib，CDOCKER分子对接打分-CDOCKERENERGY为31.72392.1.2.2分子对接结果分子对接结果如图2-3所示：目标化合物CR-B1与ALK激酶蛋白的CDOCKER分子对接打分-CDOCKERENERGY为31.8502，略大于Ceritinib的31.7239。此外，
本文编号：3308878
【文章来源】：电子科技大学四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：63 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
ALK信号通路传导图
电子科技大学硕士学位论文10体或已知天然底物的化学结构特征，更有针对性的设计出作用于某个特定靶点的化合物将大大加快新药的研发进程。计算机辅助药物设计（CADD）是当今药物设计研发的重要方法，该方法为药物的合理设计提供了突破性发展条件，使药物设计更有针对性和目的性，也提高了药物设计的命中率和成功率。基于受体（靶点）的药物设计是CADD中常用的方法之一，其原理是在确定作用靶点后，通过研究靶点蛋白的基本结构特征以及靶点蛋白与药物分子之间的作用模式来设计药物（如图2-2所示）。分子对接是基于受体结构进行药物设计的重要方法，它是受体和药物分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别形成的分子复合物，并预测复合物结合能力的过程。药物分子在发挥药效的生物过程中，首先需要药物与受体在距离上足够接近，并且在必要的部分采取合适的取向位置使两者相互契合，进一步发生相互作用[58]。因此确定复合物中两个分子的相互作用模式，即结合位点和位置取向，在新药的设计起着关键的作用。在本课题中，我们将借助计算机辅助药物设计中的分子对接来验证我们设计的目标化合物CR-B1与ALK激酶蛋白的结合能力及作用模式。图2-2配体与受体作用模式图2.1.2.1目标化合物CR-B1与ALK激酶蛋白分子对接首先，我们在蛋白数据库（ProteinDataBank，PDB）中下载ALK激酶蛋白与Ceritinib（LDK378）结合的复合晶体结构，PDB编号为：4MKC。用ChemDraw画好CR-B1化学结构式并另存为mol格式。双击打开DiscoveryStudio3.1软件，从file中打开4mkc.PDB文件，从中我们可以手动旋转观察ALK受体蛋白与Ceritinib的结合模式、活性结合口袋的形状及大校接下来对ALK受体蛋白进行处理，具体操作步骤如下：利用Schrodinger软件包调节PH，平衡电荷，去除水
第二章Ceritinib结构优化及新型抑制剂的设计11Ceritinib结构式，保留单独的ALK激酶蛋白活性结合口袋。将其定义为sphere球并将球半径（活性口袋范围）定为10。对接：搜CDOCKER命令，点击Protocols中Receptor-LigandInteractions文件下的DockLigand(CDOCKER)，在列表中的InputReceptor中选中Protein，InputLigand中选中smallmolecule，并选上Inputsitesphere。点击RUN开始对接，等待对接完毕。（a）（b）图2-3目标化合物CR-B1和Ceritinib与ALK激酶蛋白结合模式图。（a）CR-B1，CDOCKER分子对接打分-CDOCKERENERGY为31.8502；（b）Ceritinib，CDOCKER分子对接打分-CDOCKERENERGY为31.72392.1.2.2分子对接结果分子对接结果如图2-3所示：目标化合物CR-B1与ALK激酶蛋白的CDOCKER分子对接打分-CDOCKERENERGY为31.8502，略大于Ceritinib的31.7239。此外，
本文编号：3308878
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