头孢美唑钠合成工艺及质量标准研究

发布时间：2021-08-03 15:32

　　头孢美唑钠为第2代半合成头霉素类抗菌药物，具有广谱、高效、低毒的作用，对革兰阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用；对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等均有良好的抗菌活性。与其他头孢菌素类抗菌药物相比，由于其头孢烯母核7位α-H被甲氧基取代，增加了母核的立体阻碍，提高了对β-内酰胺酶的稳定性，故对青霉素类和头孢菌素类抗菌药物的耐药菌株仍有很强的抗菌活性。国内已有上市，但在临床上应用的主要是进口药品，而国内企业尚处在仿制阶段。本论文对文献报道的头孢美唑钠合成工艺路线进行了分析比较，经小试条件优化研究，确定了头孢美唑钠合成工艺，并经中试放大试验证明合成工艺是可行的，可以批量生产无菌注射用头孢美唑钠。采用元素分析、红外光谱、紫外光谱、质谱、核磁共振、粉末X射线衍射法、差热分析和热重分析对市售产品进行比较，结果完全一致。按照新药（化药）研究指导原则的要求，对头孢美唑钠进行了鉴别、酸度、溶液的澄清度与颜色、有机残留、有关物质、细菌内毒素及含量测定等方面的质量标准研究工作，并按照中国药典2010年版二部附录要求，对有关方法作了方法学验证，结果均符合有关规定的... 

【文章来源】：苏州大学江苏省 211工程院校

【文章页数】：128 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
中文摘要
Abstract
1 绪论
    1.1 选题背景
    1.2 头孢美唑的特点
        1.2.1 化学结构、理化性质方面的特点
        1.2.2 药理作用、作用靶点及作用机制方面的特点
        1.2.3 药代动力学方面的特点
        1.2.4 毒性学研究
        1.2.5 临床应用
        1.2.6 不良反应
    1.3 综合分析
2 头孢美唑钠合成工艺研究
    2.1 实际采用合成路线及反应条件
        2.1.1 文献报道的合成路线
        2.1.2 合成路线的选择依据
        2.1.3 实际采用的合成路线
        2.1.4 合成工艺流程图
    2.2 合成工艺详细操作步骤
        2.2.1 头孢美唑二苯甲酯（CDE）的合成
        2.2.2 头孢美唑游离酸的合成
        2.2.3 无菌头孢美唑钠的制备
    2.3 精制方法及其方法依据
        2.3.1 精制方法
        2.3.2 方法依据
    2.4 起始原料及中间体质量控制
        2.4.1 7-MAC 的理化常数、质量要求和检验方法
        2.4.2 头孢美唑二苯甲酯（CDE）精制方法、质量要求和检验方法
        2.4.3 头孢美唑游离酸的精制方法、质量要求和检验方法
    2.5 主要化学原料与试剂的规格标准
    2.6 三废处理初步措施
        2.6.1 头孢美唑二苯甲酯（CDE）的合成
        2.6.2 头孢美唑游离酸的合成
        2.6.3 无菌头孢美唑钠的制备
    2.7 本章小结
3 头孢美唑钠的化学结构确证
    3.1 确证化学结构样品
        3.1.1 供确证化学结构用样品的来源
        3.1.2 供确证化学结构用样品的精制方法
        3.1.3 供确证化学结构用样品的纯度及其检查方法
    3.2 确证化学结构的方法
        3.2.1 理化性质
        3.2.2 元素分析
        3.2.3 紫外光谱
        3.2.4 红外光谱
        3.2.5 核磁共振氢谱（1HNMR）
        3.2.6 核磁共振碳谱（13CNMR）
        3.2.7 质谱（MS）
        3.2.8 粉末 X-射线衍射
        3.2.9 差热分析（DSC）
        3.2.10 热重分析（TGA）
    3.3 综合解析
4 质量标准研究和分析方法验证
    4.1 样品与对照品
        4.1.1 标准品、对照品、上市样品及进口品的来源
        4.1.2 样品来源及批号
    4.2 性状和理化常数
        4.2.1 性状
        4.2.2 溶解度
        4.2.3 熔点试验
        4.2.4 紫外吸收试验
        4.2.5 引湿性试验
        4.2.6 比旋度
    4.3 鉴别
        4.3.1 高效液相色谱法
        4.3.2 紫外光谱法
        4.3.3 红外光谱
        4.3.4 离子鉴别
    4.4 检查
        4.4.1 酸度
        4.4.2 溶液的澄清度与颜色
        4.4.3 有关物质
        4.4.4 水分
        4.4.5 头孢美唑聚合物
        4.4.6 重金属
        4.4.7 砷盐
        4.4.8 不溶性微粒
        4.4.9 细菌内毒素
        4.4.10 无菌检查
        4.4.11 可见异物检查
        4.4.12 含量测定
        4.4.13 残留溶剂检查
    4.5 质量研究工作小结
5 头孢美唑钠质量标准建立
    5.1 头孢美唑钠质量标准草案
    5.2 头孢美唑钠质量标准（草案）起草说明
6 结论
参考文献
攻读学位期间发表的学术论文目录
附录
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]先锋美他醇治疗婴儿肺炎118例临床分析[J]. 高若飞,李小芹.  职业与健康. 2008(07)
[2]头孢美唑钠治疗老年人下呼吸道感染34例疗效分析[J]. 陈华,李青,付晓辉,万山铭.  现代临床医学. 2007(05)
[3]先锋美他醇治疗老年慢性支气管炎急性发作临床疗效观察[J]. 闫莉,李晓明.  四川医学. 2007(09)
[4]头孢美唑合成方法研究[J]. 安静,李雪艳.  河北科技大学学报. 2006(04)
[5]头孢美唑钠注射剂治疗呼吸系统感染的随机、双盲、多中心临床试验[J]. 彭凤英,卓超,黄文祥,李崇智,江南,吴佳玉,熊瑛,王宋平,王荣丽,范贤明,湛晓勤,李多.  中国抗生素杂志. 2006(06)
[6]7-a甲氧化合物7-MAC的合成研究[J]. 陈桂芹,刘宏滨,王钝.  黑龙江医药. 2006(02)
[7]头孢菌素类抗生素的电喷雾多级串联质谱分析[J]. 李惠琳,邢俊鹏,刘志强,刘淑莹.  质谱学报. 2005(04)
[8]头孢美唑钠的质量与稳定性研究[J]. 张春然,唐克慧.  国外医药(抗生素分册). 2005(01)
[9]用电喷雾四极杆飞行时间质谱研究头孢类药物的质谱裂解规律[J]. 王玲,王英武,陈刚,周秀清,单洪岩.  吉林大学学报(理学版). 2003(01)
[10]先锋美他醇的药理与临床应用[J]. 黄北好,谢翠刁.  广东药学. 2000(02)



本文编号：3319870