应用群体药动学模型考察五酯胶囊对肾病综合征患儿体内他克莫司药动学的影响

发布时间：2021-08-07 03:45

　　目的建立肾病综合征患儿体内他克莫司群体药动学（PPK）模型,考察五酯胶囊对其药动学的影响。方法收集198例肾病综合征患儿体内他克莫司血药谷浓度数据和临床资料,应用NLME程序进行PPK分析,考察各种因素对他克莫司药动学特征的影响。采用拟合优度作图、自举验证、正态化预测分布误差和直观预测检验法评价最终模型的预测性能,并利用蒙特卡洛模拟法探索最佳给药方案。结果 PPK分析显示他克莫司具有一房室模型特征,患儿体重、天冬氨酸转氨酶和联用五酯胶囊是影响其清除率的显著因素。最终模型药动学参数的群体典型值分别为:清除率5.89 L·h^-1,表观分布容积88.41 L。最终模型稳定且预测性能可靠。模拟结果显示他克莫司(35μg·kg^-1,bid)单药治疗和他克莫司(6μg·kg^-1,bid)联用五酯胶囊为最优给药方案。结论本研究成功建立了肾病综合征患儿他克莫司PPK模型,量化了五酯胶囊对他克莫司药动学的影响,模拟结果显示五酯胶囊能在保证治疗安全有效的同时大幅降低他克莫司的给药剂量。 

【文章来源】：中国新药与临床杂志. 2020,39(08)北大核心CSCD

【文章页数】：9 页

【部分图文】：

他克莫司血药浓度-时间散点图

最终模型的拟合优度图见图3。由血药浓度实测值（DV)-IPRED散点图和DV-PRED散点图可见，最终模型所产生的散点都较为均匀地集中分布在参考线两侧，证明预测误差无明显偏倚。CWRES-PRED散点图和CWRES-时间散点图显示，所有预测残差均在±3个标准差的范围内，表明预测值与实测值吻合度较高，最终模型预测准确性较好。1 000次自举验证获得的模型参数与最终模型参数比较见表3，结果显示自举验证所得的中位数与最终模型参数偏差均在±9%以内，且最终模型参数均落在Bootstrap参数的95%置信区间内，说明最终模型稳定性较高。NPDE验证结果图见图4，其中分位数-分位数图和直方分布图均显示NPDE符合正态分布；Wilcoxon符号秩检验、Fisher方差检验、ShapiroWilks正态分布检验和Global adjusted整体检验获得的P值分别为0.320、0.0816、0.292和0.245，可见三个统计学检验和整体检验的P值均>0.05，进一步证明NPDE具有方差齐性且符合正态分布。直观预测检验结果见图5,A图和B图中1 000次蒙特卡洛模拟生成的数据集与实测血药浓度数据集的中位数线大致吻合，实测浓度点基本落在预测浓度的90%置信区间内，说明最终模型对联用组和未联用组的预测性能均良好。图4 最终模型正态化预测分布误差法（NPDE）验证图

最终模型正态化预测分布误差法（NPDE）验证图

【参考文献】：
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本文编号：3327013