结核分枝杆菌类泛素连接酶PafA抑制剂的鉴定以及PafA相互作用蛋白谱的发现

发布时间：2021-08-10 08:27

　　结核病是世界上最流行的传染病之一,这很大程度上归咎于耐多药和广泛耐药性结核病的出现以及滞后的结核病基础研究。因此,迫切需要确定新的潜在药物靶标和进一步解析结核病的致病机制来促进抗结核药物的发展。PafA是结核分枝杆菌类泛素蛋白酶体降解系统唯一一个类泛素连接酶。鉴于PafA在人体中没有同源蛋白,并且类泛素蛋白酶体降解系统在绝大多数细菌中也不存在,所以被认为是一个非常有吸引力的药物靶点。然而目前并没有PafA的抑制剂或抑制剂相关机制的研究。此外,作为细胞内蛋白降解系统的关键组成成分,PafA必须经过严格的调控以防止过度的蛋白质降解,而关于PafA体内的调控机制仍然很不清楚。因此在本论文中,我们期望提供一种结核分枝杆菌PafA抑制剂及相关的抑制机制,并基于此发现,通过计算机辅助药物筛选,找到1-2个新型的PafA先导抑制剂。同时基于我们实验室的结核分枝杆菌蛋白质组芯片,鉴定PafA的相互作用蛋白谱并从中挖掘PafA的调控机制。首先,我们发现AEBSF（4-（2-氨乙基）苯磺酰氟盐酸盐）通过结合到丝氨酸119（S119）位显著抑制了结核分枝杆菌PafA的类泛素连接酶活。对S119位点进行模拟A... 

【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

WHO制定的2016-2020年期间结核病、耐药性结核病和结核病与艾滋病共感染三种情况下的高负担国家列表，以及重叠领域

预估的全球2016年结核病新发病例

传染性结核病；3）政府监督和患者支持的标准化治疗方案；4）定抗结核药物；5）有效的结核病控制规划的监督和评价系统。标准 6 个月，首先利用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺以及乙胺丁醇 4 种药 个月，再利用利福平和异烟肼 2 种药物联合治疗 4 个月。结核病临床药物作用机理 1-3 描述了目前 Mtb 主要一线、二线药物的作用机理。从图中可作用机理主要集中在三个领域，分别是细胞壁的合成、中心法则以异烟肼、乙胺丁醇、乙硫异烟胺和 D-环丝氨酸的作用机制是抑制成所需要的分枝菌酸的合成；利福平的作用机制是抑制 RNA 的合可能是通过破坏细胞膜的结构或者能量代谢来发挥作用；氟喹诺酮 DNA 螺旋酶；对氨基水杨酸可以抑制 DNA 前体的合成；环肽类的药物则主要作用于蛋白质的翻译过程。

【参考文献】：
期刊论文
[1]Regulation of p53 acetylation[J]. Wei-Guo Zhu.  Science China（Life Sciences）. 2017(03)



本文编号：3333836